436.2 📚 國考版（醫師國考 / PGY OSCE）
這一章偏分子機轉、考點分散，但有幾組「組合題愛考」的對應關係：①兇手蛋白 ↔︎ 疾病 ↔︎ 病理標記；②基因 ↔︎ 疾病（TREM2/GRN/MAPT/SOD1/MECP2/FMR1/CACNA1C…）；③膠細胞功能與普利昂統一理論的概念題。本版把這些濃縮成可直接背的條目。
436.2.0.1 ⭐ 必背 high-yield
膠細胞三本柱 - 微膠細胞（microglia）：源自卵黃囊（yolk sac），血腦障壁形成前進駐，靠自我更新維持；功能=先天免疫、抗原呈現（表現 MHC II 給 CD4 T 細胞）、突觸修剪、分泌 BDNF。靠 Csf1r 訊號存活。 - 星狀膠細胞（astrocyte）：佔 CNS 細胞一半以上；足突表現 aquaporin-4 支持血腦障壁與膠淋巴；可被微膠細胞分泌的 IL-1α + TNF + C1q 誘導成「有毒反應性表現型」反過來殺神經元。 - 寡突膠細胞（oligodendrocyte）：製造 CNS 髓鞘，一個寡突膠細胞包多條軸突（對比 PNS 許旺細胞一條一條）。
補體與 AD（極高頻考點） - 要被清除的突觸由 C1q、C3 標記，表現 CR3 的微膠細胞辨認後吞噬。 - AD 中過多 β-amyloid → C1q/C3 上升 → 突觸過度清除。剔除 C1q 或 C3 可挽救神經退化病理。 - 抗 C1q 單株抗體臨床試驗：用於亨丁頓舞蹈症與 ALS。
基因 ↔︎ 疾病一覽 - TREM2：微膠細胞受體，失功能突變使 AD 風險↑最多 4 倍。 - GRN（granulin/progranulin）：約 10% FTD，單倍劑量不足（haploinsufficiency）高度外顯。 - MAPT（tau）：家族性 FTD、進行性核上性麻痺等 tauopathy。 - APP：家族性 AD（突變多在 Aβ 區，增加 Aβ42）；反之減少 Aβ 的突變保護（冰島）。 - SCNA（α-synuclein）、LRRK2/parkin/PINK1/DJ-1、GBA：PD（GBA 約 5% PD、8-9% DLB）。 - SOD1、TDP-43、FUS、C9orf72：ALS。 - huntingtin（CAG 擴展）：HD；40-60 重複=成年型，≥60=青少年型。 - MECP2：Rett（X 染色體，多女孩）。FMR1（CGG 5-20→>200）：脆性 X。CACNA1C：Timothy。 - MFN2：CMT 2A；OPA1：體染色體顯性視神經萎縮。 - VPS35：晚發型體染色體顯性 PD（retromer 複合體）。
兇手蛋白 ↔︎ 疾病 ↔︎ 病理（Table 435-1 簡版）
| 疾病 | 致病普利昂蛋白 | 病理 |
|---|---|---|
| AD、Down 症、關島 ALS-PDC | Aβ → tau（雙普利昂病） | 斑塊+NFT |
| PD、DLB、MSA | α-synuclein | 路易體 / GCI |
| FTD、CTE | tau、TDP-43、FUS | — |
| ALS | SOD1、TDP-43、FUS | 細胞質包涵體 |
| HD | huntingtin | 核內包涵體 |
| CJD、kuru、GSS、致死性失眠 | PrPSc | 類澱粉斑塊 |
普利昂統一理論 - 普利昂不含核酸，是宿主蛋白採取富 β-sheet 構型、自我複製、強加構型給正常前驅蛋白、沿突觸傳播。 - 真正有毒的是寡聚體（oligomers）；大型類澱粉纖維反而是降低毒性的機制。 - 遺傳性退化病晚發=「兩個事件」：突變蛋白合成 + 年齡依賴的普利昂形成（蛋白品管隨年齡下降）。 - 蛋白聚集物經泛素化標記給 26S 蛋白酶體；自噬（autophagy）在 AD/PD/FTD/HD 都受損。
膠淋巴系統 - glymphatic = 靠星狀膠細胞aquaporin-4 足突；剔除 AQP4 → 間質液流動大減。 - 睡眠時清除加速；睡眠剝奪 → β-amyloid 堆積↑（AD 小鼠）。
腸腦軸（分子擬態經典對應） - aquaporin-4 ↔︎ Clostridia perfringens → 視神經脊髓炎（NMO） - HLA / Akkermansia / EB 病毒 → MS - 神經節苷脂 GM1 ↔︎ Campylobacter jejuni → Guillain-Barré - hypocretin ↔︎ H1N1 血凝素 → 猝睡症 - α-synuclein 注入腸 → 腦沉積，vagotomy 可阻斷 → PD 起源於腸假說
iPSC - 原始四因子：Oct3/4、Klf-4、Sox2、c-Myc；改用不嵌入法（仙台病毒/mRNA/episomal）。 - 神經前驅多用 dual-SMAD 抑制。 - CRISPR-Cas9 製造同基因對照（isogenic control）。
436.2.0.2 📝 OSCE / 口試提點
- 「為什麼遺傳性退化疾病的突變從小就有，卻到中老年才發病？」→ 兩個事件模型：第一是突變蛋白合成，第二是年齡依賴的普利昂形成；蛋白質品管機制隨老化下降，年輕時能降解的普利昂老年處理不來。退化性疾病本質是老化神經系統的疾病。
- 「斑塊與 NFT 是兇手嗎？」→ 標準答案：不一定。當代觀念認為真正毒性來自小型寡聚體，大型聚集物（斑塊、NFT、包涵體）反而可能是細胞封存毒性蛋白以降低傷害的結果。
- 「TREM2 在 AD 扮演什麼角色？」→ 微膠細胞受體，結合類澱粉、誘導微膠細胞增生遷移；失功能突變使 AD 風險↑最多 4 倍；可溶性 TREM2 切割產物促進神經發炎。
- 「什麼是非細胞自主（non-cell-autonomous）疾病機轉？舉例。」→ 神經元死亡的原因不在自己而在鄰近膠細胞。例：ALS 中突變 SOD1/C9orf72 的星狀膠細胞毒殺運動神經元；活化微膠細胞誘導有毒星狀膠細胞。
- 「睡眠和阿茲海默症有什麼關聯？」→ 膠淋巴系統在睡眠時清除腦廢物（含 β-amyloid）加速；AD 小鼠睡眠剝奪增加類澱粉斑塊。
- 「為何 MSC 用於神經疾病有爭議？」→ MSC 正常只分化骨/軟骨/脂肪/血液，用於神經疾病的機轉模糊不清，靜脈輸注如何作用更不明；卻已有 CTL（附條件限時）核准上市並向病人收費，倫理爭議大。
- 「CNS 與 PNS 髓鞘化的差別？」→ CNS 一個寡突膠細胞包多條軸突；PNS 一個許旺細胞包一條軸突。
436.2.0.3 重點速記
- 微膠細胞：卵黃囊出身、自我更新、先天免疫+突觸修剪、Csf1r 存活訊號。
- 補體：C1q/C3 標記突觸 → CR3 微膠細胞吞噬 → AD 過度活化 → 剔除可救。
- 兇手蛋白：AD=Aβ→tau；PD/DLB/MSA=α-syn；ALS=SOD1/TDP43/FUS；HD=huntingtin；prion=PrPSc。
- 雙普利昂病三例：AD、Down 症、關島 ALS-PDC（皆 Aβ+tau）。
- 普利昂=無核酸、β-sheet、自我複製、突觸傳播；毒性在寡聚體。
- 粒線體：fission=Drp1；fusion=MFN1/2+OPA1；MFN2→CMT2A，OPA1→顯性視神經萎縮；parkin/PINK1→清除受損粒線體障礙（PD）。
- 自噬在 AD/PD/FTD/HD 都受損；GBA↔︎α-synuclein 雙向回饋。
- 膠淋巴：AQP4、睡眠加速清除、睡眠剝奪↑amyloid。
- 分子擬態：GM1↔︎Campylobacter=GBS；AQP4↔︎Clostridia=NMO。
- iPSC 四因子 OKSM；dual-SMAD 抑制做神經前驅；CRISPR 做 isogenic control。
- 類器官限制：停在晚期胎兒階段、缺血管/微膠/星狀/寡突膠細胞。
來源：Harrison 22e Ch.435。所有基因-疾病對應、Table 435-1 兇手蛋白、補體機轉、普利昂理論、分子擬態實例、iPSC 因子均對照原文，未補充原文以外數字。