68.1 🎓 醫學生版
對象：M3-M6 醫學生。HLH 的本質是一場「失控的發炎」（hyperinflammation）——免疫系統點了火卻關不掉，最後演變成細胞激素風暴（cytokine storm）與多器官衰竭。讀這一章把握一個核心觀念：不論病因是先天基因缺陷（primary）還是後天觸發（secondary，感染／腫瘤／自體免疫），最終都收斂到同一個「類敗血症」的臨床面貌（convergent phenotype），所以最大的陷阱就是把 HLH 當成單純的敗血症去治，治不好還誤了時機。學習主軸有三條：第一，理解「為什麼免疫煞車失靈會引發風暴」的病生理；第二，記熟 HLH-2004 診斷準則並懂得跟敗血症／MAS 區分；第三，掌握「先壓發炎、同時找並治觸發因子」的治療兩大原則。
68.1.0.1 📌 一頁重點
- HLH = hyperinflammation + cytokine storm + 巨噬細胞過度活化，最終多器官衰竭，不治療常致命。
- HLH-2004 準則（原本 8 項取 5）：發燒、脾腫大、兩系以上血球低下（Hb <90 g/L、血小板 <100×10⁹/L、嗜中性球 <1.0×10⁹/L）、高三酸甘油酯（≥3.0 mmol/L 即 265 mg/dL）和／或低纖維蛋白原（≤1.5 g/L）、血鐵蛋白 ferritin ≥500 µg/L、噬血現象、NK 細胞活性低或缺、可溶性 IL-2 受體 sIL-2R（sCD25）≥2400 U/mL。注意：2024 年 Histiocyte Society 已移除「NK 細胞活性」一項，改為剩下 7 項取 5。
- Primary HLH（原發）：兒童為主，孟德爾遺傳。最常見是家族性 HLH（FHL），由細胞毒殺缺陷造成，致病基因 PRF1、UNC13D、STX11、STXBP2（分別編碼 perforin、Munc13-4、syntaxin-11、Munc18-2），體染色體隱性。
- Secondary HLH（續發）：成人為主。成人觸發因子比例：感染 50%、腫瘤 48%、自體免疫 13%、移植 4%。腫瘤以血液惡性腫瘤為大宗（佔全部 45%，T/NK 淋巴瘤 17%、B 細胞淋巴瘤 15%）。
- 自體免疫相關的續發 HLH 又稱 MAS（巨噬細胞活化症候群），常見於 SLE、成人型 Still’s 病、全身型幼年型特發性關節炎（sJIA/SoJIA）。
- ferritin 是快速好用的篩檢指標（但不專一）；數字越高越有意義。
- 與敗血症的關鍵區分在細胞激素型態：敗血症 IL-6 明顯升高、IFN-γ 中等；HLH 則是 IFN-γ 明顯升高、IL-6 中等。
- 治療兩原則：壓制發炎（dexamethasone + etoposide 為核心，即 HLH-94／HLH-2004 protocol）＋找並治療觸發因子；原發 HLH 最終靠 異體造血幹細胞移植（HSCT） 才能根治，續發 HLH 則少需移植。
68.1.0.2 一、什麼是 HLH：一個關不掉的免疫反應
噬血細胞淋巴組織球增生症（HLH）是一種極度危及生命的「大規模、失控發炎」狀態。它分成原發（先天基因型）與續發（後天獲得型）兩大類，後者常被感染、惡性腫瘤或自體免疫疾病所觸發。當觸發者是自體免疫疾病時，這個狀態又特別被命名為巨噬細胞活化症候群（macrophage activation syndrome, MAS 或 MAS-HLH）。
雖然背後的生物學機轉差異很大，但所有形式的 HLH 臨床表現卻非常相似——一個「類敗血症」的發炎過程，若不及時且適當地治療，往往導致多器官衰竭與死亡。原文用「convergent phenotype（收斂表型）」來形容這個現象：許多條不同的路徑，最後都通到同一個共同的終點。理解這一點，臨床上才不會被千變萬化的觸發因子迷惑，也才會在「敗血症治療無效」時警覺到 HLH 的可能。
一個重要的流行病學分野是年齡：原發 HLH 多發生在嬰幼兒，續發 HLH 則在成人遠遠更常見，但續發其實任何年齡都可能出現。
68.1.0.3 二、病生理：為什麼免疫煞車失靈會引發風暴
HLH 常被描述成「細胞激素風暴（cytokine storm）」或「高細胞激素血症（hypercytokinemia）」。參與其中的發炎性細胞激素包括 IFN-γ、IL-1β、IL-6、IL-18 與 TNF-α，其中 IFN-γ 在原發與續發 HLH 都扮演關鍵的樞紐角色；由 IFN-γ 誘導的趨化因子 CXCL9 血中濃度也會升高。記住 IFN-γ 這條主線，待會兒區分敗血症時會再用到。
機轉的核心在「細胞毒殺功能缺陷」。正常情況下，自然殺手細胞（NK cell）與細胞毒性 T 細胞會分泌含有 perforin 與 granzyme 的顆粒：perforin 在標的細胞膜上打孔，讓 granzyme 進入細胞質誘發細胞凋亡。這套機器不只用來清除被病毒感染的細胞與腫瘤細胞，更關鍵的是它負責「終止」免疫反應——殺掉那些持續呈現抗原、不斷刺激免疫系統的抗原呈現細胞。
在家族性 HLH（FHL）中，免疫反應的「啟動」是正常的，問題出在「無法調控與終止」：因為 NK 細胞與細胞毒性 T 細胞功能有缺陷，無法殺掉抗原呈現細胞，於是 CD8⁺ 細胞毒性 T 細胞不受控地擴增與活化，巨噬細胞被持續刺激、釋放大量細胞激素，形成一個「發炎→組織破壞→更多發炎」的惡性循環，最終走向多器官衰竭。
續發 HLH 的病生理則用「閾值模型（threshold model）」來理解：基因背景、原有的慢性發炎、潛在的免疫抑制狀態、加上一個感染觸發，這些因素不斷疊加，直到超過某個臨界點，發炎就由可控翻轉成爆發性的 HLH。值得注意的是，與 FHL「細胞毒殺細胞數目正常但功能有缺陷」不同，續發 HLH 病人循環中的 NK 細胞與細胞毒性 T 細胞數目本身往往減少，結果整體的細胞毒殺功能同樣不足——殊途同歸地走到細胞激素風暴。
68.1.0.4 三、原發 HLH：兒童的遺傳性免疫失調
原發 HLH 是一群會引起 HLH 的孟德爾遺傳疾病，其中最常見的是家族性 HLH（FHL），與淋巴球細胞毒殺缺陷有關。其他與細胞毒殺缺陷相關的原發型還包括 Griscelli 症候群第 2 型、Chédiak-Higashi 症候群與 X 染色體連鎖淋巴增生症候群（XLP）第 1 型；另有一群與發炎體（inflammasome）活化異常、先天免疫缺陷或先天代謝異常相關。
68.1.0.4.1 家族性 HLH（FHL）的臨床與檢驗
FHL 若不治療進展極快、致命，中位存活僅 1–2 個月。發生率估計約每 5 萬個活產 1 例，與嚴重複合型免疫缺乏症（SCID）並列為最常見的「致命遺傳性人類免疫缺陷」。由於是體染色體隱性遺傳，在近親通婚頻繁的地區更常見，男女發生率相同，發病中位年齡介於 3 到 6 個月，少數較輕型可能拖到青少年甚至成年才發病。
典型表現是一個嬰兒發燒，呈現類敗血症狀態，合併血球低下（特別是血小板低下）與肝脾腫大。當血液培養陰性、又找不到惡性腫瘤證據時，就應該立刻想到並評估 HLH。
- 血液與骨髓：血小板低下常見且可能極低，貧血與嗜中性球低下也常見，「兩系血球低下」（三系中至少兩系受影響）是一項診斷準則。噬血現象（hemophagocytosis）不一定出現，尤其疾病早期可能還看不到，所以反覆、序列性的骨髓檢查可能有幫助；而且噬血現象並不專一於 HLH。隨時間進展，骨髓可能變得細胞稀少。
- 肝臟與凝血：ferritin 與轉氨酶幾乎一定升高。ferritin 是一種急性期反應物（發炎指標），可作為 HLH 快速好用的篩檢，但不專一。常見以結合型膽紅素為主的黃疸與 GGT 升高，臨床圖像可能酷似急性肝衰竭。瀰漫性血管內凝血（DIC）、嚴重急性出血與低纖維蛋白原也很常見。
- 中樞神經：約三分之一的 FHL 兒童在診斷時就有神經學症狀，約半數有腦脊髓液異常（細胞或蛋白增加）。常見癲癇發作、意識下降、腦膜刺激徵，嬰幼兒可有躁動與肌張力低下。孤立的神經學症狀可能是 FHL 的首發表現，尤其在較大兒童與青少年；MRI 變化不具專一性。
- 其他：瘀點、紫斑、暫時性斑丘疹常見；約半數有淋巴結腫大。STXBP2 缺陷可造成嚴重腹瀉，即使成功移植後仍持續。三酸甘油酯常顯著升高，鈉與白蛋白下降。sIL-2R（sCD25）常顯著升高，與 ferritin 同為監測 HLH 嚴重度的生物標記。
- 長期後遺症：最常見是神經學後遺症，影響約三分之一病人，包括精神運動發展遲緩（約 25%）、癲癇（約 10%）、注意力不足過動（約 10%）等；及早治療可減少這些後遺。約 10% 會出現內分泌病變。
68.1.0.4.2 基因缺陷與診斷工具
FHL 是體染色體隱性，由 PRF1、UNC13D、STX11、STXBP2 四個基因的變異造成，其中 PRF1 與 UNC13D 變異一般最常見。Griscelli 症候群第 2 型則由 RAB27A 變異造成，臨床圖像與 FHL 非常相似，但毛髮在普通光學顯微鏡下可見不規則的色素團塊，是有用的診斷線索。
診斷的黃金標準是分子層次確認致病基因變異，但這可能要等數週，因此發展出以多數可即時取得的項目組成的診斷準則（即 HLH-2004，見下節）。功能性細胞毒殺試驗通常更快：流式細胞術測得細胞毒性細胞內 perforin 表現缺失，提示 PRF1 變異；以 CD107a 螢光測得細胞胞吐缺陷，則指向 UNC13D、STXBP2、STX11、RAB27A 變異。建議對未發病的手足也做基因與細胞毒殺檢查；若家族致病變異已知，可做產前檢測。
68.1.0.4.3 其他原發型與伴隨白化的 HLH
三種同時有 HLH 傾向與色素異常的疾病（皆體染色體隱性）值得認識：Griscelli 症候群第 2 型（銀灰色頭髮與睫毛）、Chédiak-Higashi 症候群（白血球內有特徵性巨大溶體、易細菌感染、進行性神經退化，移植可治 HLH 但治不了神經問題）、以及較少見的 Hermansky-Pudlak 症候群第 2 型。XLP（X 連鎖淋巴增生症候群） 分 XLP1（SH2D1A，蛋白 SAP）與 XLP2（XIAP/BIRC4，蛋白 XIAP），都增加 HLH 風險，且 HLH 常由 EBV 感染觸發——此時應考慮使用 rituximab（anti-CD20）。XLP1 近三分之一會發展淋巴瘤，故應及早考慮移植；XLP2（即 XIAP 缺乏）則常合併類似克隆氏症的發炎性腸病。另外，NLRC4 變異可造成嚴重早發、IL-18 顯著升高的 HLH，可用 IL-18 抑制治療。
68.1.0.5 四、續發 HLH：成人的「治不好的敗血症」
臨床上原發與續發 HLH 相似且難以分辨，但有重要差異：原發典型發生在嬰兒期、為孟德爾遺傳、幾乎一定需要移植才能根治；續發則多見於成人、非遺傳、由各種觸發因子引起，且少有移植的適應症，而是採取依嚴重度量身訂做的 HLH 導向治療。兩者都伴隨高死亡率。流行病學上續發 HLH 仍被嚴重低估、診斷不足；英國族群研究的年發生率約每百萬人 4.2 例，瑞典惡性腫瘤相關 HLH 的年發生率約每百萬成人 6.2 例。
臨床特徵：續發 HLH 常表現為發燒、危急、嚴重發炎、且對敗血症導向治療無反應的病人，快速惡化常見。發燒幾乎一定存在；脾腫大與肝腫大見於約三分之二病人；肺部侵犯、淋巴結腫大、皮疹、神經學侵犯則見於四分之一到一半的病人。
檢驗：發炎指標 ferritin 與 sIL-2R 幾乎一定升高、常常顯著升高，兩者都可用來監測 HLH 強度。常見血小板低下、貧血、轉氨酶／LDH／三酸甘油酯升高；D-dimer 升高、低纖維蛋白原與 DIC 各見於約半數病人。重要：噬血現象不一定測得到，也不是診斷的必要條件。
68.1.0.6 五、診斷：HLH-2004 準則、HScore，以及和敗血症的關鍵區分
原發 HLH 可由臨床、基因與細胞毒殺評估來診斷，但續發 HLH 沒有任何精確或專一的診斷檢驗，因此臨床常合併使用 HLH-2004 準則與 HScore。
68.1.0.6.1 HLH-2004 準則
在現行國際 HLH-2004 準則中，下列 8 項要符合 5 項才診斷：
- 發燒
- 脾腫大
- 兩系血球低下（Hb <90 g/L；<4 週嬰兒 <100 g/L）、血小板 <100×10⁹/L、嗜中性球 <1.0×10⁹/L
- 高三酸甘油酯（空腹 ≥3.0 mmol/L 即 265 mg/dL）和／或低纖維蛋白原（≤1.5 g/L）
- 噬血現象
- ferritin ≥500 µg/L
- NK 細胞活性低或缺
- sIL-2R（sCD25）≥2400 U/mL
2024 年 Histiocyte Society 決定移除「NK 細胞活性」這一項，改為剩下的 7 項取 5。要提醒的是，並非所有病人（尤其發病初期）都符合準則，有時必須在強烈臨床懷疑下、在病情不可逆之前就先開始治療。
68.1.0.7 六、續發 HLH 的次型：感染、腫瘤、自體免疫（MAS）
68.1.0.7.1 感染相關 HLH
感染是成人與兒童續發 HLH 最常見的驅動因子，其中約 70% 與病毒、20% 與細菌、10% 與寄生蟲及黴菌相關。病毒中以皰疹病毒為大宗（佔成人病毒病例約 60%，其中 EBV 40%、CMV 10%）；EBV 是兒童最常見的病毒觸發，且在東亞及源自此區的族群中更為頻繁（台灣臨床上 EBV-HLH 因此特別需要警覺）。其他常見非皰疹病毒觸發包括肝炎病毒、parvovirus B19、流感；嚴重登革熱約 10% 出現 HLH，其中半數死亡；少數 COVID-19 病人會發展續發 HLH。細菌方面結核分枝桿菌、黴漿菌、立克次體、葡萄球菌、大腸桿菌等均曾報告；寄生蟲以內臟利什曼原蟲與瘧原蟲最常見，黴菌以組織漿菌最常見。
68.1.0.7.2 惡性腫瘤相關 HLH（mal-HLH）
mal-HLH 在成人幾乎與感染相關 HLH 一樣常見，但兒童罕見，最常見於年輕成年男性。它是預後最差的續發型，2 年存活率僅約 20–30%（主要受底層惡性腫瘤拖累），但代表 HLH 急性期的 1 個月存活率約 70%。它分兩型：「惡性腫瘤觸發型」（在癌症診斷時、化療前就出現 HLH）與「化療期間發生型」（後者常有感染觸發，可在化療多年後才出現）。淋巴瘤約佔一半，其次白血病（30%）、其他血液惡性腫瘤（10%），實體腫瘤較少（10%）。一個好用的指標：sIL-2R／ferritin 比值 >2.0 對「淋巴瘤相關 HLH」有 85% 的陽性預測值。若找不到續發 HLH 的原因，要持續反覆搜尋潛藏的惡性腫瘤（重複骨髓檢查、切片、影像）。
68.1.0.8 七、治療：壓制發炎 + 找並治觸發因子
68.1.0.8.1 原發 HLH（兒童）
病人診斷時常已極度危急，第一步是迅速壓制發炎讓病人存活並減少中樞神經傷害，同時搜尋並治療觸發因子；第二步是以異體造血幹細胞移植（HSCT）置換有缺陷的免疫系統，這是目前唯一能根治 FHL 的方法。
移植前治療最確立的是 HLH-94 與 HLH-2004 protocol，兩者都以 dexamethasone（腦部穿透好）與細胞毒藥 etoposide（對 FHL 效果顯著，能選擇性清除活化 T 細胞並抑制發炎細胞激素）為基礎，可加 cyclosporin A。其他用藥多與類固醇併用，包括 alemtuzumab（anti-CD52）、emapalumab（anti–IFN-γ 抗體）、以及 JAK 抑制劑如 ruxolitinib（抑制多種發炎細胞激素）。在有經驗的中心，以 etoposide 或 alemtuzumab 第一線治療的 FHL 病人，移植前存活已接近 90%，移植後存活達 85–90%，整體存活以傳統 etoposide 一線治療約近 80%，無症狀手足接受移植的存活接近 100%。
68.1.0.8.2 續發 HLH（成人）
治療基於兩大原則：(1) 找出並治療底層原因（可能出乎意料地困難）；(2) 給予依嚴重度調整的 HLH 導向治療。日本對 EBV-HLH 的研究率先顯示「類固醇＋etoposide」能顯著改善存活；其他可用的免疫調節藥包括 IL-1／IL-6／IFN-γ 抑制劑、JAK 抑制劑與 IVIG，但缺乏直接比較的紮實資料。etoposide 看似最強效，但若較溫和的治療有效就不一定需要。一個重要原則：在續發 HLH 使用 etoposide 時，劑量與頻率都應低於原發 HLH（療程更短、劑量更低，例如 <40 歲每週 75–100 mg/m²、≥40 歲每週 50–75 mg/m²，並每週評估是否續用）。此外，因為原發 HLH 常被病毒感染觸發，對感染相關 HLH 病人（尤其兒童）要記得考慮其實是底層原發 HLH 的可能。
- EBV-HLH：約半數病程較輕。輕中度可單用類固醇，或類固醇＋IVIG 和／或 cyclosporin A，反應不足再加 etoposide；重症建議 etoposide＋dexamethasone＋rituximab（anti-CD20）。慢性活動性 EBV（CAEBV）高度進展、需異體移植。
- 非 EBV 病毒 HLH：多為輕中度，可單用免疫調節（類固醇＋IVIG）。HIV-HLH 死亡率高。登革 HLH 進展極快，要準備好快速升階治療。COVID-19 少見全面 HLH，但 dexamethasone、anakinra、tocilizumab、baricitinib 等 HLH 用藥對其有價值。
- 細菌／寄生蟲／黴菌：結核相關 HLH 最常見（死亡率約 50%），抗結核藥＋溫和免疫調節（多為類固醇）；利什曼原蟲用 liposomal amphotericin B 單藥即有效；組織漿菌等黴菌亦用 amphotericin B。
- MAS：高劑量靜脈類固醇＋環孢素＋anakinra。
68.1.0.9 🎯 醫學生最該記住的 7 件事
- HLH 的本質是免疫煞車失靈導致的細胞激素風暴：NK／細胞毒性 T 細胞功能缺陷無法終止免疫反應，巨噬細胞被持續活化，IFN-γ 是核心驅動因子。
- 原發看年齡與基因（兒童、FHL、PRF1/UNC13D/STX11/STXBP2、體染色體隱性、中位 1–2 個月致命）；續發看觸發（成人、感染 50%／腫瘤 48%／自體免疫 13%）。
- HLH-2004 原為 8 項取 5；2024 年移除 NK 細胞活性後改為 7 項取 5。續發成人常以 4 項或 HScore 輔助診斷。
- 和敗血症的關鍵區分：對敗血症治療無反應要想到 HLH；細胞激素型態上敗血症 IL-6↑↑、HLH IFN-γ↑↑。
- ferritin 是快速篩檢（不專一）；噬血現象不一定出現、也非診斷必要條件——別因為骨髓沒看到噬血就排除 HLH。
- MAS＝自體免疫相關續發 HLH（SLE、成人 Still’s、sJIA），治療以高劑量類固醇＋環孢素＋anakinra 為核心。
- 治療兩原則：壓發炎（dexamethasone＋etoposide＝HLH-94/2004）＋找並治觸發因子；原發靠 HSCT 根治，續發 etoposide 劑量要比原發更輕，EBV 重症加 rituximab。
來源：Harrison 22e Ch.068。