463.2 📚 國考版（醫師國考 / PGY OSCE）

對象：醫師國考 / PGY OSCE。這一章在國考的考點不在「怎麼治療某個精神病」，而在機轉與遺傳概念：①精神疾病是高度遺傳但「無生物標記、靠 DSM-5 診斷」這個大前提；②ASD（罕見大效應 de novo）vs 思覺失調/雙相（GWAS 常見小效應）兩種遺傳結構的對比；③多效性（pleiotropy）；④抗憂鬱劑數週起效背後的腦適應 + ketamine；⑤成癮藥物初始標的對照表 + VTA-NAc 多巴胺匯流。把這幾組對比背熟，配分題穩拿。

463.2.0.1 ⭐ 必背 high-yield

總論 - 精神疾病 = CNS 疾病（情緒/認知/動機/社會化紊亂），遺傳佔疾病易感性 20–90%。 - 至今無公認神經病理、無真正生物標記 → 診斷完全靠臨床觀察 + DSM-5（American Psychiatric Association）。 - RDoC（Research Domain Criteria）：替代分類法，以跨疾病共有的核心行為異常（如 psychosis、anhedonia）+ 對應腦迴路分類，不用 DSM 類別。 - 研究兩大限制：活人腦組織只能死後取得、動物模型無法呈現幻覺/妄想/自殺等行為。

遺傳（兩種結構的對比——最常考）

面向	自閉症（ASD）	思覺失調 / 雙相
主要遺傳模式	早期突破靠罕見、大效應、de novo、會損害蛋白質的突變	主要靠 GWAS 找常見、小效應 SNP
同卵雙胞胎一致率	60–90%（異卵/手足的 4–6 倍）	（高遺傳，但靠常見變異累積）
代表發現	70–250 個 ASD 基因；~10% 帶 CNV；單一基因/區域突變佔 20–30% 個案，但無單一 >1%	數百個基因座；鈣通道 **CACNA1C、CACNB2**；突觸後緻密區
機轉主題	突觸結構/功能、轉錄與染色質調控、神經新生/遷移；中胎期皮質麩胺酸性神經元匯流	突觸修剪、補體 C4

ASD 與癲癇、智能障礙重疊大；fragile X、結節性硬化（tuberous sclerosis）病人 ASD 比例高。
成癮易感基因座：第 15 號染色體 CHRNA5-A3-B4 菸鹼乙醯膽鹼受體基因群（尼古丁 + 酒精）。
問題性飲酒：>100 萬人整合分析找出 110 個變異 → 強調高度異質、單一等位基因效應極小。

多效性（Pleiotropy）——一題定生死 - NRXN1 異型合子缺失 → ASD + 思覺失調 + 智能障礙 + 癲癇。 - CACNA1C 常見多型性 → 思覺失調 + 雙相；罕見突變 → Timothy 症候群（+ 先天心臟病、自閉特徵）。 - 16p 重複 → 思覺失調 + 自閉；DiGeorge（velocardiofacial）區域缺失 → 思覺失調 + 自閉 + 雙相。

訊息傳遞 - 鋰鹽（lithium）：與鎂競爭，抑制鎂依賴酵素，包括 GSK3β 與磷脂醯肌醇訊息相關酵素（→PKC）。 - 單胺缺乏假說「從未被證實」；關鍵：抗憂鬱劑數週至數月才起效 → 療效靠慢性腦適應（BDNF↑、海馬迴神經新生逆轉糖皮質素造成的海馬迴萎縮），不是短期補單胺。 - 一部分憂鬱病人 HPA 軸上調（CRF、glucocorticoids↑）→ 海馬迴萎縮、體積縮小。 - Ketamine = NMDA 受體非競爭性拮抗劑；低劑量數小時內快速抗憂鬱、效果短暫；機轉涉 TORC1 / BDNF。 - 迷幻藥 = 5-HT₂A 部分致效劑；MDMA = 促 serotonin 釋放（研究中用於憂鬱、PTSD）。 - 成癮的轉錄因子：CREB、ΔFOSB；表觀遺傳（組蛋白乙醯化/甲基化、DNA 甲基化）。 - 鴉片：μ 受體→Gi/o→AC↓→cAMP↓；慢性給藥反引發 cAMP-CREB 上調（LC、VTA、NAc）→ 渴求 + 戒斷。

系統神經科學 - 憂鬱迴路（邊緣系統）：NAc、杏仁核、海馬迴、前額葉；杏仁核對負面刺激↑、NAc 對獎賞↓；膝下 area 25（subgenual area 25）過度活化 → DBS 標的。 - 思覺失調：腦室擴大、額顳葉灰質↓、DLPFC 低活性、皮質神經纖維網↓ 但神經元數目不變、中間神經元 GAD1（GABA 合成酵素）表現↓。 - 思覺失調基因驅動機轉：補體 C4A/C4B → 突觸過度修剪（小膠細胞參與）；但最強單倍型 OR <1.3，遠小於「手足患病增 10 倍」。 - 成癮獎賞核心：VTA 多巴胺神經元 = 獎賞調節器；各藥初始標的不同 → 都匯流到 VTA→NAc 多巴胺。

神經發炎 - 一部分憂鬱病人 IL-6、TNF-α↑（潛在亞型生物標記）；酒精成癮 → 腦免疫基因↑、星狀膠/小膠細胞參與。

463.2.0.2 📝 OSCE / 口試提點

口試這章很容易被問「機轉敘述題」，重點不在背名詞而在能把因果鏈一句話講清楚。以下是高頻情境與標準回答邏輯：

被問「精神疾病有沒有客觀的生物標記或影像可以確診？」 → 答：目前沒有公認的神經病理變化、也沒有真正的生物標記，所以診斷完全靠臨床觀察套 DSM-5。影像（PET/fMRI/DTI）與基因（GWAS）目前都還是研究工具，不能單獨拿來確診個別病人。可補一句：正因 DSM 分類無法準確反映底層生物學，才有 RDoC 這種「以核心行為維度 + 腦迴路」的替代分類嘗試。
被問「為什麼 SSRI 開了要病人等幾週才有效？」 → 答：抗憂鬱劑的療效不是來自它短期提升 serotonin/NE（單胺缺乏假說從未被證實），而是這個短期作用觸發了一連串慢慢發展的腦適應——典型敘事是「HPA 軸上調 → 糖皮質素過量 → 海馬迴萎縮」，而慢性抗憂鬱劑藉提升 BDNF、促海馬迴神經新生來逆轉。臨床延伸：要衛教病人勿因前兩週沒感覺就自行停藥，並追蹤早期自殺風險。
被問「ketamine 治療難治型憂鬱的機轉？跟傳統抗憂鬱劑差在哪？」 → 答：ketamine 是 NMDA 受體非競爭性拮抗劑，最大特點是數小時內快速見效（傳統藥要數週），但效果短暫（需反覆給藥維持）。動物研究顯示其類抗憂鬱效果依賴 TORC1 / BDNF 活化（阻斷任一者效果消失）。要誠實補一句：確切機轉未明，連「靠拮抗 NMDA」近年都被質疑；高劑量會致幻、麻醉，低劑量才取其抗憂鬱效果。
被問「同一個基因怎麼會跟好幾種精神病有關？」 → 用 pleiotropy（多效性） 回答：舉 NRXN1 缺失跨 ASD/思覺失調/智障/癲癇，或 CACNA1C 跨思覺失調/雙相（罕見突變還可致 Timothy 症候群）。重點觀念：分子機轉與 DSM 類別之間有巨大鴻溝，最終表型由多基因背景 + 表觀遺傳 + 環境 + 隨機事件共同決定。
被問「各種成癮藥物機轉差很多，為什麼都會成癮？」 → 答：它們的初始作用標的不同（鴉片→μ 受體、古柯鹼→多巴胺轉運體、尼古丁→菸鹼受體……），但最後都匯流到促進 VTA→NAc 的多巴胺傳遞，綁架腦的獎賞迴路。可加三大病理適應：耐受（攝藥升級）、敏感化（戒斷後仍復發）、執行功能受損（衝動/強迫上升）。
被問「思覺失調的補體 C4 假說是什麼？可信嗎？」 → 答：在風險最強的基因組區，C4A/C4B 相對表現量的變異解釋了相當比例遺傳訊號；小鼠 C4 缺失致突觸修剪不足，推得「人類 C4A↑ → 突觸過度修剪（小膠細胞參與）」假說。但要會講限制：最強單倍型 OR 仍 <1.3，遠小於「手足患病增約 10 倍」；且小鼠只有單一 C4 亞型，無法驗證 C4A/C4B 比值——所以是否為驅動性機轉仍待確認。
被問「鴉片為什麼會依賴與戒斷，內生性腦內啡卻不會？」 → 答：嗎啡是 μ 受體去敏感化與內吞的弱誘導者，造成受體持久活化、AC 持久被抑制，這是上調 cAMP-CREB 訊息的強力刺激（LC/VTA/NAc）；內生性鴉片胜肽會正常去敏感化內吞，故不致此慢性上調。

463.2.0.3 重點速記

遺傳易感性 20–90%；無生物標記 → DSM-5；替代分類 = RDoC。
ASD：de novo 大效應（雙胞胎一致 60–90%、CNV ~10%、單基因/區域佔 20–30% 但無一 >1%）；機轉=突觸/染色質/神經新生遷移；中胎期皮質麩胺酸神經元。
思覺失調/雙相：GWAS 小效應；CACNA1C/CACNB2 鈣通道。
Pleiotropy：NRXN1、CACNA1C、16p 重複、DiGeorge 缺失。
成癮基因座 CHRNA5-A3-B4（chr15）。
鋰鹽抑 GSK3β（競爭鎂）；ketamine = NMDA 拮抗；迷幻藥 = 5-HT₂A 部分致效。
抗憂鬱劑數週起效 → BDNF / 海馬迴神經新生；HPA 軸 ↑（CRF、glucocorticoids）。
鴉片：μ→Gi/o→AC↓ → 慢性 cAMP-CREB 上調；轉錄因子 CREB / ΔFOSB。
思覺失調：DLPFC↓、GAD1↓、神經纖維網↓神經元不變、C4 過度修剪（OR<1.3）。
憂鬱 DBS 標的：膝下 area 25 / NAc；憂鬱發炎標記 IL-6、TNF-α。

來源：Harrison 22e Ch.462。所有基因名、數字（20–90%、60–90%、20–30%、110 變異、OR<1.3）、機轉與藥物標的均對照原文，未自行補充。