456.3 🩺 內科專科考前版

深入：McDonald 2017 準則的判讀細節與 PPMS 路徑、PIRA 對「RRMS 與 SPMS 是否仍有意義區分」的衝擊、高效 DMT 的選藥邏輯與 PML 風險分層、anti-CD20 為何能跨型別有效、與 NMOSD/MOGAD/GFAP 的鑑別、SPMS/PPMS 的循證治療、懷孕期的反彈管理、臨床變異型。本版假設讀者已熟悉基本臨床表現，聚焦在「為什麼這樣判讀、為什麼這樣選藥」的決策層次。

456.3.0.1 一、從「三型分立」到「單一疾病」：PIRA 如何改寫病程框架

傳統把 MS 分成復發-緩解、次發進展、原發進展三型，並把「復發歸因於發炎、進展歸因於神經退化」當成兩條平行軸。原文明確指出這個二分法已被統合觀點取代：發炎與神經退化在大多數病人整個病程中同時存在，且基因、流行病學、免疫學、病理學都支持 MS 是單一疾病。

關鍵概念是兩種失能累積機轉的對比。RAW（relapse associated worsening）指急性復發後恢復不完全；PIRA（progression independent of relapsing activity）指在無臨床復發下、由潛在神經退化造成的進展。過去以為 RAW 是 RRMS 失能的主要驅動力，但現在清楚 PIRA 才是 RRMS、SPMS、PPMS 三者失能累積的共同主因。這帶出一個深刻的臨床哲學問題：既然 PIRA 可以「沉默」地進行（病人與醫師當下都未察覺漸進惡化），而 SPMS 的定義本質上就是「與復發無關的進展」，那麼若把任何一次確認的 PIRA 事件都視為 SPMS 的開端，SPMS 其實在病人還在復發、失能還很輕時就已悄悄開始——這讓 RRMS 與 SPMS 之間是否存在有意義的界線變得可疑。Fellow 在臨床上要理解：現代影像（連續 MRI 與腦/脊髓萎縮量測）顯示進展型腦萎縮在極早期 MS 就開始並持續整個病程，這正是「早期就用高效藥」策略的病理生理基礎。

病理層次補充幾個進展型的特徵：慢性活動斑塊（chronic active plaques）是前緣有大量微膠細胞、持續發炎且向外同心圓擴張、但無 BBB 破壞的白質病灶；皮質斑塊頻繁但 MRI 不易顯示；異位淋巴濾泡（ectopic lymphoid follicles）聚集於深皮質溝上方的軟腦膜，與下方皮質脫髓鞘與神經元喪失相關。進展型 MS 的發炎是在完整 BBB 後方瀰漫進行（廣泛微膠細胞增生 + CD8 T 細胞與漿母細胞浸潤），這正好解釋了無法穿過 BBB 的免疫療法為何對進展型 MS 無效——這是選藥時的核心邏輯。

456.3.0.2 二、McDonald 2017 準則的進階判讀

McDonald 準則的精神是用 MRI 與 CSF 加速「時空多發」的證明，但 fellow 要掌握的是判讀的細節與陷阱。

空間多發（DIS）：在四個 MS 典型區域（腦室旁、近皮質、幕下、脊髓）中至少 2 個區域各有 ≥1 個 T2 病灶。判讀要點是「區域數」而非「病灶總數」——同一區域多顆病灶不滿足 DIS。

時間多發（DIT）有三條路徑，其中最巧妙的是單次掃描即可成立：同時存在無症狀的釓顯影病灶與非顯影病灶。邏輯在於釓顯影代表 BBB 破壞、是急性發炎標記、通常只持續 <1 個月，因此「會顯影（新）」與「不顯影（舊）」病灶並存，本身就證明了不同時間發生的病灶。其他兩條是追蹤 MRI 出現新 T2/釓病灶（不論相對基線時間），或等待第二次臨床發作。

CIS（1 次發作 + 1 病灶）需同時滿足 DIS 與 DIT。PPMS（隱匿進展）走獨立路徑：需 1 年的疾病進展（回溯或前瞻認定），加上下列 3 取 2 ——①腦 DIS（MS 典型區域 ≥1 個 T2 病灶）；②脊髓 DIS（脊髓 ≥2 個 T2 病灶）；③CSF 陽性（等電聚焦顯示寡株帶 OCB 和/或 IgG index 升高）。注意對於從發病起 ≥6 個月持續進展、無疊加復發者，鞘內 IgG 合成的證據可用來支持 PPMS 診斷。

影像生物標記的進階點：central vein sign（susceptibility-weighted 如 T2* 序列上斑塊內可見中央靜脈）有助診斷；T1 黑洞（black holes）約佔 T2 病灶 1/3，是不可逆脫髓鞘與軸突喪失的標記，但其判讀依影像取得時機而定（多數急性釓顯影 T2 病灶 T1 即偏暗，慢性病灶則隨時間漸暗）。CSF 警訊（提示非 MS）：>75 cells/μL、出現多形核白血球、蛋白 >100 mg/dL。原文強調 CSF 檢查因「能 rule in 也能 rule out」而強烈建議納入常規評估，尤其診斷不確定時。

456.3.0.3 三、與 NMOSD / MOGAD / GFAP 的鑑別（高 yield）

當病人以雙側和/或嚴重視神經炎、或嚴重橫斷性脊髓炎表現時，必須積極鑑別 NMO（視神經脊髓炎）、近年才被界定的 MOGAD（myelin oligodendrocyte glycoprotein-associated disease）與 GFAP（glial fibrillary acidic protein）相關疾病（詳見 Ch.456）。臨床上的鑑別意義重大，因為這些病的治療與 MS 不同，且某些 MS 用的 DMT（如部分藥）可能惡化 NMOSD。原文也將這幾者列入「可被誤認為 MS」的疾病清單。

其他鑑別還包括：超急性或感染後表現要想 ADEM（急性瀰漫性腦脊髓炎）；以及 Sjögren、類肉瘤病、血管疾病（抗磷脂質症候群、血管炎）、CNS 淋巴瘤、梅毒、萊姆病、CADASIL、粒線體疾病（MELAS）、HTLV-1/2（熱帶痙攣性下肢輕癱）、脊髓硬膜動靜脈瘻管、B12 缺乏等（Table 455-5 完整清單）。何時要警覺非 MS：症狀只侷限後顱窩/顱頸交界/脊髓、年齡 <15 或 >60、從發病即進展、從無視覺/感覺/膀胱症狀、或出現失語、巴金森、舞蹈症、孤立失智、嚴重肌肉萎縮、周邊神經病變、發燒、頭痛、癲癇、昏迷等罕見於 MS 的特徵。基本篩檢：ESR、血清 B12、ANA、梅毒螺旋體抗體。

456.3.0.4 四、高效 DMT 的選藥邏輯與 PML 風險分層

現代治療典範的核心轉變是：捨棄「先用輕中效、突破再升階」，改為一線就用最高效藥。循證依據是長期前瞻試驗與真實世界數據顯示初始即用高效藥能對復發、獨立進展與長期結局提供最佳控制且安全。Fellow 要能說出作者的具體選藥順位：

首選 anti-CD20 B 細胞清除療法（ocrelizumab、ofatumumab、ublituximab）；若這些核准藥無法取得，用 rituximab 或 biosimilar。anti-CD20 之所以吸引人，在於高效力、使用相對方便、安全性佳、且停藥後無反彈（no rebound）。
JCV 陰性病人可一線用 natalizumab（細胞運輸抑制劑）。
偏好口服者用 S1P 調節劑或 fumarate。
第一代藥（IFN-β、glatiramer acetate）若病人用得好可續用，但較少用於新發病人；它們安全紀錄極佳，但因需頻繁注射且副作用多而影響順從性。

anti-CD20 為何能跨型別有效是專科層次的關鍵理解：B 細胞在所有型別 MS 的病灶發展中居核心地位（這也是 anti-CD20 對 RMS、SPMS、PPMS 都有效的佐證），其機轉更可能是抗原呈現（APC）功能而非自體抗體——B 細胞把 HLA-DR2 自身胜肽或 EBV/腸道菌（Akkermansia muciniphila）/RASGRP2 來源的胜肽呈現給 CD4 T 細胞，透過分子模擬觸發自體免疫。注意 anti-CD20 清除週邊 B 淋巴球（尤其移動性 B 細胞），但淋巴器官中的 B 細胞受不同程度保護、漿細胞被保留。

PML（progressive multifocal leukoencephalopathy，由 JC 病毒造成）風險分層是 fellow 必須精熟的安全議題： - natalizumab：PML 風險約 0.4%，僅在血清 JC 病毒（JCV）抗體陰性時才能安全使用（約 50% 病人陰性），治療中每 6 個月複驗 JCV 抗體；另有過敏反應（<10%，含 anaphylaxis）與停藥後反彈疾病活動的風險。 - fumarate：罕見 PML（與淋巴球低下相關，須監測）。 - cladribine：使用受限於惡性腫瘤、致畸、感染（含 PML）風險。

其他高效藥的安全重點：alemtuzumab（抗 CD52）效益持久，但多種自體免疫併發症（甲狀腺疾病、免疫性血小板低下 ITP、腎臟）與感染風險，故美國僅用於至少兩種藥失敗者。S1P 調節劑首劑可能心搏過緩或心臟阻滯（fingolimod 需 6 小時觀察 + ECG 監測；ozanimod/ponesimod/siponimod 多採漸增劑量、首劑監測限於特定族群），需 VZV 血清陰性者先接種疫苗，全類停藥都有反彈風險；siponimod 依 CYP2C9 基因型調整劑量。teriflunomide 有長效致畸性（需 cholestyramine 或活性碳加速排除）。

456.3.0.5 五、SPMS / PPMS 的循證治療

進展型 MS 的治療證據遠較 RMS 薄弱，fellow 要清楚每個適應症背後的試驗強度：

活動性 SPMS：一線可選 ocrelizumab 或 siponimod。ocrelizumab 雖未專門針對此族群研究但獲核准用於活動性 SPMS。siponimod 在單一關鍵試驗降低 SPMS 進展風險，但次族群分析顯示治療前 2 年內有復發、或腦 MRI 有顯影病灶者獲益最大——這呼應了「進展型中仍有發炎成分者最可能受益於免疫療法」的原則。cladribine 與 ponesimod 也獲核准用於活動性 SPMS，同樣未專門研究。
PPMS：ocrelizumab 是唯一被確切證明能改變 PPMS 病程的藥，降低臨床失能進展約 25%；雖然效應幅度低於 RMS，但對平均 PPMS 病人而言相當於平均多爭取 >7 年的不需輪椅功能。

其他 off-label / 試驗中選項：自體造血幹細胞移植（autologous HSCT）對復發型 MS 高效（降低復發、可能改善失能），但對進展型大致無效且有化療調理的顯著風險。IVIg（每月脈衝、最高 1 g/kg、最長 2 年）可降低年復發率，但因高成本與長期失能影響不明而受限，適用於免疫抑制風險過高無法用其他藥時。試驗中的方向包括更高劑量 ocrelizumab、BTK（Bruton 酪胺酸激酶）抑制劑（選擇性清除 B 細胞、漿細胞與微膠細胞——理論上能觸及 BBB 後方的進展型病理）、CD19 標的 CAR-T 細胞、以及促進重新髓鞘化的分子。

該避免的療法（口試可能反問）：未經科學驗證的特殊飲食（Swank/Paleo/Wahls）、超大劑量維生素、蜂螫、高壓氧、螯合、針灸、移除汞合金補牙；即使 EBV/HHV-6 可能涉及致病，也不建議抗病毒藥或抗生素；CCSVI 血管手術假說已被多項研究否定；高劑量 biotin 對進展型 MS 經雙盲試驗證明無益。

456.3.0.6 六、急性期、懷孕與臨床變異型

急性發作：先區分真正的新疾病活動與假性惡化（pseudoexacerbation，由環境溫度、發燒或感染造成）——後者不該用類固醇。中重度發作用 IV methylprednisolone 500-1000 mg/天 × 3-5 天（可不減量或接口服 prednisone 60-80 mg/天 2 週減量）；輕度常不治療。猛爆型且對類固醇無反應者用血漿置換（5-7 次、每隔一天、共 14 天，每次 40-60 mL/kg）。EDSS 解讀：<3.5 多能正常行走、通常未失能；>4.0 多為進展型（SPMS/PPMS）、步態受損、常職業失能。

懷孕管理：孕期（尤其末期）發作減少、產後前 3 個月發作增加，整體把「懷孕年（9 個月孕期 + 3 個月產後）」合看病程不受影響。DMT 孕期通常停用；特別小心停藥有反彈的藥（natalizumab 與 S1P 類）——可在受孕前換成 anti-CD20（如 ocrelizumab），既降低反彈又提供延續整個孕期與產後的保護。靜脈 B 細胞療法是計畫懷孕者的好選項，作者建議嘗試受孕前 3-4 個月停止輸注。較新研究顯示生育治療藥物對 MS 風險很小。

臨床變異型：Marburg variant（猛爆/急性 MS）可在 1-2 年內無緩解地惡化致死、通常無緩解、不follow感染或疫苗；tumefactive MS 為單一膨脹性病灶、像腫瘤（可能需腦切片）；Balo 同心圓硬化（Balo’s concentric sclerosis）為脫髓鞘與重新髓鞘化交替的同心圓病灶。這些猛爆型無對照試驗，常用高劑量類固醇與血漿置換，效益不確定。

456.3.0.7 🎯 專科考前重點回顧

PIRA 是三型 MS 失能累積的共同主因，可沉默進行 → 模糊了 RRMS 與 SPMS 的界線，也是「早期用高效藥」的病理基礎；進展型發炎在完整 BBB 後方進行 → 無法穿 BBB 的免疫療法對進展型無效。
McDonald 2017 判讀：DIS 看「區域數（4 取 2）」非病灶總數；DIT 最巧妙路徑是單次掃描中無症狀顯影 + 非顯影病灶並存；PPMS 走 1 年進展 + 3 取 2（腦 DIS / 脊髓 ≥2 T2 / CSF OCB）。
anti-CD20（ocrelizumab/ofatumumab/ublituximab）為一線首選：跨型別有效（機轉偏 B 細胞抗原呈現而非自體抗體）、停藥無反彈；JCV 陰性可一線用 natalizumab。
PML 風險分層：natalizumab ~0.4%、僅 JCV 抗體陰性才用、每 6 個月複驗、停藥有反彈；fumarate 與 cladribine 罕見 PML。
進展型循證：SPMS 用 ocrelizumab 或 siponimod（siponimod 對近期有復發/顯影病灶者獲益最大）；ocrelizumab 是唯一證明改變 PPMS 病程的藥（降進展約 25%）。
鑑別：雙側/嚴重 ON 或嚴重橫斷性脊髓炎 → NMOSD / MOGAD / GFAP；超急性/感染後 → ADEM；常規排除 ESR、B12、ANA、梅毒抗體。
急性期 IV methylprednisolone 500-1000 mg ×3-5 天（先排除假性惡化）；猛爆無效 → 血漿置換。懷孕：產後前 3 個月發作增加；反彈風險藥受孕前換 anti-CD20。
預後：有利=ON/感覺起病、第一年 <2 次復發、5 年僅輕微失能；不利=發病年齡大、男性、第一年即運動徵候；<10% 良性變異。所有病人補維生素 D ~4000 IU/天。

來源：Harrison 22e Ch.455。McDonald 2017 細節（DIS 區域判讀、DIT 顯影/非顯影並存、PPMS 路徑與鞘內 IgG）、PIRA/RAW 框架、進展型 BBB 後方發炎、anti-CD20 機轉與選藥順位、natalizumab/PML/JCV 分層、S1P/alemtuzumab/cladribine/teriflunomide 安全性、SPMS（ocrelizumab/siponimod）與 PPMS（ocrelizumab 25%、>7 年）治療、NMOSD/MOGAD/GFAP 鑑別、懷孕反彈管理、臨床變異型均對照原文。