404.1 🎓 醫學生版

對象：M3-M6 醫學生。男性生殖系統的學習主軸只有一條——下視丘-腦垂體-睪丸軸（hypothalamic-pituitary-testis axis, HPG 軸）。把這條軸從上到下走一遍，幾乎所有疾病都能被歸位：問題出在哪一層、實驗室數值（睪固酮、LH、FSH）會怎麼動、要怎麼處理。讀的時候抓住一個心法：先看睪固酮高低，再看 LH/FSH 是高是低，就能把病人分成原發（睪丸壞掉，LH/FSH 升高）或續發（中樞出問題，LH/FSH 偏低或不適當地正常）兩大類，後續診斷與治療就順著這個分岔走下去。

404.1.0.1 📌 一頁重點

HPG 軸：下視丘脈衝式分泌 GnRH（約每 2 小時一次）→ 腦垂體分泌 LH 與 FSH。LH 作用在 Leydig cell 製造睪固酮；FSH 作用在 Sertoli cell 支持精子生成。睪固酮與雌二醇對下視丘、腦垂體做負迴饋；Sertoli cell 分泌的 inhibin B 選擇性抑制 FSH。
睪固酮的命運：經 5α-reductase 轉成更強的 DHT，經 aromatase（CYP19）轉成雌二醇。部分作用（陰莖、攝護腺、體毛）需經 DHT；部分作用（骨吸收、生長板閉合、性慾）需經雌二醇。
Hypogonadism 兩分法：原發（primary，睪丸層次）= 睪固酮低 + LH/FSH 高（如 Klinefelter、隱睪、化放療、orchitis）；續發（secondary/中樞）= 睪固酮低 + LH/FSH 低或不適當正常（如 Kallmann、腦垂體腫瘤、高泌乳素血症、血色素沉著症、鴉片、肥胖）。
診斷起點是晨間空腹總睪固酮，用 LC-MS/MS 量。>400 ng/dL 大致排除缺乏；介於 200–400 ng/dL 要複驗並加測 free testosterone。確認低之後測 LH 區分原發／續發；低睪固酮 + 高 LH 要做染色體核型找 Klinefelter，續發者測泌乳素並做腦垂體 MRI。
TRT 只用於確診的 hypogonadism（睪固酮低於正常下限 + 有症狀），目標把睪固酮拉到中等正常範圍。禁忌：攝護腺癌、某些乳癌、血栓體質、HCT ≥50%（治療中 >54% 要停）、嚴重未治療睡眠呼吸中止、未控制心衰竭、近 4 個月內心肌梗塞/中風/急性冠心症。監測：睪固酮、HCT、PSA、骨密度。
想生育不能用 TRT（會抑制精子生成）：續發者改用 gonadotropin（先 hCG，必要時加 FSH）誘導精子生成。
男性女乳（gynecomastia）核心是雌激素/雄激素比值上升；生理性見於新生兒、青春期、老化，病理性要找藥物、肝病、甲狀腺亢進、腫瘤。
隱睪（cryptorchidism）手術矯正建議在 6–18 月齡，與惡性、不孕、疝氣、扭轉風險相關。

404.1.0.2 一、睪丸的發育與基本構造

睪丸從未分化性腺的雙能祖細胞發育而來，起點是 Y 染色體上的 SRY 基因啟動一連串基因級聯。SRY 誘導 Sertoli cell 分化，Sertoli cell 包圍生殖細胞、與管周肌樣細胞一起形成睪丸索，日後發育為生精小管（seminiferous tubules）。胎兒期 Leydig cell 製造的睪固酮支持 Wolffian 管系發育成副睪、輸精管與精囊；睪固酮再轉成 DHT，誘導攝護腺與外生殖器（陰莖、尿道、陰囊）成形。Sertoli cell 另外分泌Müllerian 抑制物質（MIS），使輸卵管、子宮、陰道上段這些 Müllerian 構造退化。

要記住一個方向性關係：生殖細胞的發育完全依賴正常運作的 Sertoli 與 Leydig cell，少了它們精子無法生成；反過來，體細胞（Sertoli、Leydig）即使沒有生殖細胞仍能存在與運作。這解釋了為什麼許多無精症病人睪固酮仍可正常——支持細胞活著、只是生精失敗。睪丸下降進入陰囊由 Leydig cell 分泌的 insulin-like factor 3（INSL3）與睪固酮共同調控，分別透過 RXFP2 與雄激素受體（AR）導引。

404.1.0.3 二、正常男性青春期

青春期是生殖軸的成熟過程，需要多個荷爾蒙系統協調，包括代謝訊號（如 leptin）以及腎上腺與生長激素軸。腎上腺功能初現（adrenarche）通常在 6–8 歲，腎上腺網狀帶開始製造較多雄激素（DHEA 為主），帶動第二性徵的起步。隨後 GnRH 脈衝產生器被活化——這個產生器在胎兒期與嬰兒早期就活躍，但被神經內分泌的「剎車」壓住，直到青春期初期才解除。Kisspeptin（KISS1）及其受體在啟動青春期扮演關鍵角色：受體突變者無法進入青春期。Leptin 則扮演允許性的角色，把能量儲存的訊號傳給 Kiss1 神經元，這也是為什麼 leptin 缺乏者無法進入青春期、能量不足或代謝壓力會擾亂青春期時序的原因。

臨床上，青春期早期以夜間 LH 與 FSH 的脈衝湧現為特徵。睪丸體積增大通常是青春期的第一個臨床徵象，反映生精小管體積增加。睪固酮上升使聲音變低、刺激肌肉生長；轉成 DHT 後使外生殖器與陰毛生長、刺激攝護腺與臉部鬍鬚、開始顳側髮線後退。生長陡增大約發生在睪丸體積達 10–12 mL 時。最後，長期暴露於性類固醇（主要是雌二醇）會誘導生長板閉合、限制進一步長高。

404.1.0.4 三、睪丸功能的調控：HPG 軸與雄激素合成

成年男性的下視丘以約每 2 小時一次的脈衝分泌 GnRH，造成 LH 與 FSH 相應的脈衝式分泌。這種脈衝特性也解釋了為何同一個人的 LH 與睪固酮數值會大幅波動——所以結果模稜兩可時應重複或合併採血。GnRH 的脈衝由 arcuate 核內共同表現 kisspeptin、neurokinin B（NKB）、dynorphin 的 KNDy 神經元調控；睪固酮、雌二醇、黃體素的負迴饋作用就是透過抑制 kisspeptin 釋放來達成。NKB 或其受體（TAC3／TACR3）基因突變會造成低促性腺素性腺低下。

往下走：LH 主要作用在 Leydig cell 刺激睪固酮合成，FSH 作用在 Sertoli cell 調控精子生成並製造 inhibin B（選擇性抑制腦垂體 FSH）。LH 結合其 G 蛋白偶聯受體後，活化 cAMP/PKA 路徑，誘導 StAR 蛋白。睪固酮合成的限速步驟正是把細胞內膽固醇運送到粒線體內膜——由 StAR 蛋白與 translocator 蛋白（TSPO）組成的複合體負責。

睪固酮的下游代謝是國考與臨床的重點：睪固酮經 5α-reductase 轉成活性更強的 DHT，經 aromatase（CYP19）轉成雌二醇。5α-reductase 有兩種同功酶，多數 5α-reductase 缺乏症患者的突變在 SRD5A2（攝護腺與皮膚的主要型別）；藥物方面，finasteride 主要抑制 SRD5A2，dutasteride 雙重抑制兩型。臨床上男性約 95% 的循環睪固酮來自睪丸（每天 3–10 mg），大部分循環 DHT 與雌二醇其實來自睪固酮在周邊組織的轉換。

循環中的睪固酮主要與性荷爾蒙結合球蛋白（SHBG）及白蛋白結合，只有約 2–4% 是游離（free）的。SHBG 對睪固酮的親和力遠高於白蛋白。記住 SHBG 的兩個方向：雄激素、肥胖、糖尿病、甲狀腺低下、腎病症候群會降低 SHBG；雌激素、甲狀腺亢進、老化、慢性發炎、HIV/B/C 肝炎則升高 SHBG。這點極為重要，因為 SHBG 變動會直接影響「總睪固酮」的判讀——這也是為何老年或肥胖病人常需要量游離睪固酮。

雄激素的作用機轉：睪固酮可直接結合 AR，或先轉成 DHT 再結合。並非所有作用都需要轉成 DHT——對 Wolffian 構造、骨骼肌、紅血球生成、骨骼的作用不需要 DHT；但泌尿生殖竇與生殖結節的男性化必須經 DHT。而睪固酮對骨吸收、生長板閉合、性慾、血管內皮的作用則須經 aromatase 轉成雌二醇來中介——這正是 aromatase（CYP19）突變的男性會有生長板延遲閉合、身材高大、類太監體型與骨質疏鬆的原因。

404.1.0.5 四、生精小管與精子生成

生精小管總長約 600 公尺，約佔睪丸體積三分之二，管壁由 Sertoli cell 構成，Sertoli cell 之間的緊密接合形成血睪屏障（blood-testis barrier）。生殖細胞嵌在 Sertoli cell 的細胞質延伸裡，Sertoli cell 因此被稱為「保母細胞」。生殖細胞依序經有絲分裂與減數分裂：A 型精原細胞作為可自我更新的幹細胞，B 型精原細胞衍生出初級精母細胞，經減數分裂後成為精細胞，再經 spermiogenesis（染色質濃縮、形成頂體、細胞質延長、長出尾巴）成熟為精子。完整分化成成熟精子需要 74 天，精子在副睪再停留約 21 天進一步成熟與獲能。正常成年睪丸每天產生超過一億個精子。

睪固酮在睪丸局部濃度極高，是精子生成不可或缺的；FSH 與睪固酮在減數分裂進程與精子釋放上有協同作用。臨床上有個重要區別：青春期前的睪丸單靠睪固酮不足以完成精子生成；但對青春期後才發生促性腺素缺乏的男性，光用 hCG 或重組 LH 就可在沒有 FSH 的情況下重新啟動精子生成。因為 Sertoli cell 受損會使 inhibin B 下降，所以生精小管受損（例如放射線）會造成 FSH 選擇性升高。

Y 染色體上的 AZF 區域（AZFa、AZFb、AZFc）含有許多精子生成相關基因，微缺失與寡精症或無精症相關。AZFc 微缺失最常見，且 sperm retrieval 成功率較高；而 AZFa、AZFb 的完整缺失常見 Sertoli-cell-only、無精症，預後較差。約 6–15% 的非阻塞性無精或重度寡精男性帶有 Y 微缺失。要注意：若用帶有 Y 微缺失的精子做 ICSI，這個缺失會透過 ICSI 傳給男性後代。

404.1.0.6 五、男性生殖功能的臨床與實驗室評估

病史應聚焦在發育階段（青春期、線性生長）與雄激素相關事件（晨間勃起、性念頭的頻率與強度、性行為頻率）。雄激素缺乏的男性常見性慾下降；後天性缺乏者常抱怨精力差、情緒低落，較少見潮熱。身體檢查看第二性徵、女乳、睪丸體積、攝護腺與身材比例。類太監體型（eunuchoid proportions）定義為臂展比身高大 2 cm 以上，提示雄激素缺乏發生在生長板閉合之前。睪丸體積用 Prader orchidometer 測量，正常長 3.5–5.5 cm（約 12–25 mL）；Klinefelter 病人睪丸體積明顯縮小（1–2 mL）。站姿觸診找精索靜脈曲張（varicocele，左側較常見）。

Gonadotropin 與 inhibin 測量是區分原發與續發的關鍵：在睪固酮低的男性，LH 升高代表睪丸層次的原發缺陷，LH 偏低或不適當正常則提示下視丘-腦垂體層次的續發缺陷。FSH 選擇性升高提示生精小管受損；inhibin B（Sertoli cell 產物）在生精小管受損時下降。由於 LH 呈脈衝式分泌，數值模稜兩可時要合併或重複採血。

睪固酮測定：總睪固酮含結合與未結合兩部分，LC-MS/MS 已成為首選方法（即使在低濃度也準確）。要注意睪固酮有脈衝、日夜與季節節律，傍晚較低、進食後較低、急性疾病會降低。在非肥胖的 19–39 歲歐美男性，總睪固酮的調和正常範圍為 264–916 ng/dL。游離睪固酮理想上以平衡透析法測量，或由總睪固酮、SHBG 與白蛋白計算；tracer analogue 法雖便宜方便但不準確。

其他工具：hCG 刺激試驗用來評估 Leydig cell 功能或偵測睪丸組織存在（成人睪固酮加倍為合格反應，青春期前男孩升至 >150 ng/dL 表示有睪丸組織）。精液分析（semen analysis）是評估男性不孕最重要的一步，禁慾 2–3 天後採集、一小時內分析，數值變異大常需多次採樣。WHO 的單側參考下限為：精液量 1.5 mL、總精子數 3900 萬/次、濃度 1500 萬/mL、活力（progressive）32%、正常形態 4.0%。睪丸切片有助於釐清寡精/無精的病因——無精且 FSH 正常者切片正常，提示輸精管阻塞（可能手術可矯正）。Y 染色體微缺失檢測適用於非阻塞性無精或精子密度 <500 萬/mL 的重度寡精男性。

404.1.0.7 六、低促性腺素性腺低下（續發性，中樞層次）

LH 與 FSH 是睪丸的營養性荷爾蒙，當這兩者分泌受損就造成續發性腺低下：睪固酮低、LH/FSH 卻低或不適當地正常。可分為先天與後天，後天比先天常見。

先天性最常見的是 GnRH 缺乏。其中有嗅覺障礙（anosmia/hyposmia）的型別就是 Kallmann syndrome——這是因為負責 GnRH 神經元遷移與嗅球形成的神經發育基因突變（如 ANOS1/KAL1、FGFR1、FGF8、PROK2、CHD7 等），使 GnRH 神經元無法從嗅板區遷移到下視丘。X 染色體連鎖型由 ANOS1（編碼 anosmin）突變造成。正常嗅覺的型別（normosmic）則來自 GnRH 脈衝分泌、調控或作用的缺陷（如 GnRHR、GNRH1、KISS1R、TAC3/TACR3 突變）；GnRHR 突變是 normosmic IHH 最常見的可辨識病因。臨床光譜很廣：最嚴重者完全沒有青春期發育，甚至合併尿道下裂、隱睪、小陰莖；約 10% 的先天孤立性 IHH 男性在成年接受性類固醇治療後可能逆轉。其他症候群如 Prader-Willi、Laurence-Moon 也以性腺低下為特徵。

後天性原因包括：（1）嚴重疾病、壓力、營養不良、過度運動造成可逆性促性腺素缺乏——睪固酮在疾病初期下降、康復時回升，抑制程度與疾病嚴重度相關；（2）鴉片——透過 κ-opioid 受體抑制 GnRH，長效鴉片（如美沙冬）尤其嚴重，劑量相關，常伴性功能障礙與骨質疏鬆；（3）肥胖——SHBG 隨肥胖程度下降使總睪固酮降低，但游離睪固酮通常仍在正常範圍；減重可逆轉；（4）高泌乳素血症——泌乳素抑制下視丘 GnRH 分泌，dopamine agonist 治療可逆轉；（5）鞍區佔位病灶——腦垂體腺瘤最常見，向鞍上延伸可壓迫垂體柄、輕度升高泌乳素（通常 <50 μg/L），需與泌乳素瘤區分；（6）血色素沉著症（hemochromatosis）——鐵沉積於腦垂體與睪丸，但多數病人以腦垂體缺陷為主，伴特徵性膚色、肝功能異常、糖尿病、關節炎、心臟傳導缺陷與鐵蛋白/transferrin saturation 升高。

404.1.0.8 七、原發性睪丸性腺低下

原發性睪丸功能異常的特徵是睪固酮低、LH/FSH 高，常見原因包括 Klinefelter、未矯正的隱睪、化療、睪丸放射線、外傷、扭轉、感染性 orchitis、HIV、anorchia 與肌強直性失養症。

Klinefelter syndrome（47,XXY）是最常見、與睪丸功能異常及男性不孕相關的染色體疾病，約每 600 名活產男嬰中有 1 例。典型 47,XXY 者幾乎都是無精症（因 47,XXY 精原幹細胞漸進性流失），但鑲嵌型（46,XY/47,XXY）甚至部分 47,XXY 者，尤其在年輕時可能仍有生殖細胞。睪丸組織學顯示生精小管玻璃樣變性與生殖細胞發育不全，Leydig cell 數目雖增加但功能受損，導致睪固酮降低、雌二醇升高，臨床上呈現男性化不足與女乳。Klinefelter 病人乳癌、紅斑性狼瘡、Sjögren、糖尿病、骨質疏鬆、非何杰金氏淋巴瘤等風險增加，建議定期乳房攝影監測；攝護腺癌風險反而降低。可透過手術取精（TESE）加 ICSI 達成生育，在開始 TRT 之前應提供生育諮詢。

隱睪（cryptorchidism）指睪丸未完整從腹腔下降到陰囊。約 1–4% 足月、30% 早產男嬰出生時至少一側未下降，但多數在出生後數週內完成下降；到 9 個月大時發生率 <1%。要與可被拉入陰囊、不需治療的 retractile testis 區分。睪固酮、INSL3 及其受體（AR、RXFP2）調控睪丸的腹股溝-陰囊下降。隱睪與惡性、不孕、腹股溝疝氣、扭轉風險增加相關；即使單側隱睪在青春期前矯正，仍可能伴精子數下降。手術矯正通常在 6–18 月齡進行，依睪丸位置、體型與家屬意願決定。隱睪、尿道下裂、精子生成受損與睪丸癌被認為可能源於共同的基因與環境擾動，合稱睪丸發育不良症候群（testicular dysgenesis syndrome）。

後天性睪丸缺陷：病毒性 orchitis 以腮腺炎病毒最典型，多達四分之一的成年腮腺炎男性會發生，三分之二為單側；單側受累者四分之三精液分析會恢復正常，但雙側者只有三分之一恢復。放射線對睪丸傷害有劑量關係——<1.0 Gy 只暫時降低精子密度、1.0–2.0 Gy 造成暫時性無精、>2.0 Gy 通常造成永久無精；Leydig cell 相對耐放射線，需 >20 Gy 才功能失調。化療中 cyclophosphamide、procarbazine、ifosfamide、cisplatin 等烷化劑屬中高度不孕風險；cyclophosphamide 等效劑量 <4000 mg/m² 時無精少見。因此癌症治療前應考慮生育保存（精子冷凍）。其他：大量酒精會降低睪固酮；環境毒物（殺蟲劑、塑化劑、重金屬）影響精子生成；硬化性肝病與慢性腎衰竭也會影響睪丸功能。

404.1.0.9 八、男性女乳（Gynecomastia）

男性女乳指男性乳房增大，核心機轉是雌激素作用過多、通常是雌激素/雄激素比值升高。真正的女乳有 >4 cm 的腺體組織、常有觸痛、質地較硬且含纖維索狀組織，要與單純脂肪堆積區分。生理性女乳見於三個時期：新生兒（母體與胎盤雌激素經胎盤轉移）、青春期（早期雌激素/雄激素比值高）、老化（脂肪增多、aromatase 活性增加加上睪固酮隨齡下降）。

病理性女乳的思路：任何雄激素缺乏都會因比值上升而造成女乳（如 Klinefelter、雄激素阻斷治療）。雌激素過多可來自腫瘤（Leydig cell tumor、Sertoli cell tumor、分泌 hCG 的生殖細胞瘤刺激 Leydig cell 製造雌激素、分泌雌激素前驅物的腎上腺瘤）。雄激素轉雌激素增加可因受質增加（CAH、甲狀腺亢進）或分解減少（肝病使前驅物轉向周邊 aromatase）。甲狀腺亢進升高 SHBG，使游離雌二醇/游離睪固酮比值上升。藥物可直接作為雌激素物質（口服避孕藥、植物雌激素、digitalis）、抑制雄激素合成（GnRH agonist、ketoconazole）或阻斷雄激素作用（spironolactone、AR 阻斷劑如 enzalutamide）；cimetidine、imatinib 等機轉不明。

評估與處置：因為多達三分之二的青春期男孩、約一半的住院男性都有可觸及的良性腺體組織，並非所有女乳都需深入檢查。但近期發生、快速生長、有觸痛、發生在偏瘦的人身上就該進一步評估，包括仔細的藥物史、睪丸檢查、肝功能與荷爾蒙（睪固酮、雌二醇、雌酮、androstenedione、LH、hCG）。雌二醇明顯升高伴 LH 受抑制應搜尋分泌雌激素的睪丸或腎上腺腫瘤；睪丸很小者應做染色體核型排除 Klinefelter。 治療上，若能及早找到並矯正病因，女乳通常數月內消退；病程久的多半藥物無效，需手術。手術適應症包括嚴重心理困擾、持續生長或觸痛、藥物治療失敗或疑似惡性。對有疼痛而無法手術者，tamoxifen（20 mg/d）可在半數以上病人減輕疼痛與乳房組織。

404.1.0.10 九、老化相關的男性生殖功能變化

多項長期研究確認睪固酮濃度隨年齡下降，從第三個十年開始緩慢進行，肥胖、慢性病、服藥者下降更快。由於老年男性 SHBG 較高，游離或生物可利用睪固酮的下降幅度比總睪固酮更大。這個下降來自 HPG 軸各層次的缺陷，但 LH 隨齡逐漸上升提示睪丸功能失調是主因。「男性更年期（andropause）」這個詞其實是誤稱——睪固酮並沒有一個明確的驟降時間點。

流行病學上，中老年男性低睪固酮的盛行率約 10%；在 EMAS 研究中，40–70 歲男性「明確低睪固酮加性方面症狀」的盛行率為 2.1%，且隨年齡上升。低睪固酮與性慾下降、肌肉量與肌力下降、內臟脂肪與胰島素阻抗增加、第二型糖尿病與冠心病風險增加相關。

關於 TRT 在中老年男性的療效與安全，兩個關鍵隨機試驗值得記得：TTrials 與 TRAVERSE。在這些試驗中，TRT 一致地改善性活動與性慾、緩解性腺低下症狀、改善情緒與精力、矯正貧血、增加脊椎與股骨骨密度、增加淨體重與肌力、減少脂肪量；但對認知正常者的記憶與認知沒有改善。TRAVERSE 試驗（針對有心血管疾病或高風險的中老年 hypogonadism 男性，平均追蹤 33 個月）提供了重要安全資料：主要不良心血管事件（MACE）在睪固酮組與安慰劑組無差異，但睪固酮組靜脈血栓栓塞、心房顫動、急性腎損傷、骨折發生率較高；高惡性度或任何攝護腺癌的發生率都低且兩組無差異。

實務原則：不建議對所有老年男性篩檢睪固酮，檢測應限於有雄激素缺乏症狀或徵象者；也不建議對所有低睪固酮的老年男性給 TRT。對有顯著缺乏症狀且睪固酮明確偏低的老年男性，治療應個別化，權衡症狀負擔、共病、利弊與病人價值觀。

404.1.0.11 十、雄激素缺乏的診斷流程

當症狀（性慾下降、勃起困難、疲倦、情緒低落、潮熱、鬍鬚減少、肌肉流失、睪丸縮小、女乳）提示可能的睪固酮缺乏時，第一步是測晨間空腹總睪固酮，用可靠的 LC-MS/MS。要記得勃起功能障礙與睪固酮缺乏是兩個不同但可並存的問題——部分（非全部）ED 病人有睪固酮缺乏，因此 ED 病人值得評估睪固酮。

判讀規則很清楚：晨間睪固酮 >400 ng/dL 大致排除雄激素缺乏；介於 200–400 ng/dL 應重複測總睪固酮並加測游離睪固酮；在老年或 SHBG 有變動的病人，需用平衡透析直接測游離睪固酮。確認持續偏低後，測 LH 區分原發（LH 升高）與續發（LH 低或不適當正常）。低睪固酮 + 高 LH 應做染色體核型診斷 Klinefelter。續發者（低睪固酮、LH 不適當正常或低）測泌乳素並做下視丘-腦垂體 MRI 排除佔位病灶；要記得在年輕成人診斷出 Kallmann 並不少見。重要提醒：年輕男性的性腺低下鑑別診斷一定要問到合成代謝雄激素類固醇（AAS）使用史——AAS 停用後的性腺低下已成為男性健康門診開立睪固酮處方的重要原因。

404.1.0.12 十一、治療：Gonadotropin 與睪固酮補充

Gonadotropin 治療用於建立或恢復有促性腺素缺乏者的生育力。hCG 類似 LH，能刺激 Leydig cell 製造睪固酮；hMG 含 FSH 與 LH；重組 FSH 可促進 FSH 依賴的精細胞發育階段。治療通常先單用 hCG（合理起始劑量為每週三次肌肉注射 1500 IU），6–8 週後在注射後 48–72 h 測睪固酮、調整劑量達中等正常範圍，每月監測精子數。若 hCG 單用 6 個月後睪固酮已達中正常但精子濃度仍低，再加上 FSH。成功的兩個最佳預測因子是起始時的睪丸體積與促性腺素缺乏的發生時間——睪丸 >8 mL 者反應較好，青春期後才發生者成功率高於從未經歷青春期變化者。一旦精子生成恢復，常可單用 hCG 維持。

睪固酮補充（TRT）用於把睪固酮恢復到正常、矯正缺乏症狀，療效只在確診的 hypogonadism（睪固酮低於正常下限且有症狀）被證實。睪固酮本身是前驅物，會經 aromatase 轉雌二醇、經 5α-reductase 轉 DHT，所以評估劑型時要考慮它能否同時達到生理性的雌二醇與 DHT 濃度；目標是把睪固酮恢復到中等正常範圍。各種劑型各有藥動學特性：

注射型睪固酮酯（enanthate / cypionate）：典型每週 70–100 mg 或每 2 週 140–200 mg 肌注。單次注射後睪固酮先升到高正常或超生理範圍，再於兩週內逐漸降至低正常或性腺低下範圍，因此兩週一次的高低起伏會伴隨情緒、性慾、精力波動，每週注射可減少波動。
長效注射型 testosterone undecanoate（油劑）：美國用法 750 mg 肌注、4 週後再 750 mg，之後每 10 週 750 mg。缺點是注射量大且少數人會發生肺油性微栓塞（POME）反應（咳嗽、呼吸困難、喉緊、胸痛、頭暈、暈厥），注射後須觀察 30 分鐘。
經皮睪固酮凝膠：每日塗抹，方便、皮膚耐受好；主要顧慮是會經皮膚接觸轉移給性伴侶或孩童，且個體間/個體內睪固酮變異大，DHT/睪固酮比值偏高。塗抹後須洗手、覆蓋塗抹部位。
皮下顆粒（pellets）：可維持正常範圍 3–4 個月，缺點是需手術置入、可能自行脫出與纖維化。
口服 testosterone undecanoate：隨餐每日兩次（起始 237 mg bid），經淋巴吸收避開肝臟首渡，但 DHT/睪固酮比值偏高。
鼻內凝膠：每日三次，每次兩鼻孔各一噴（共 33 mg/d），可能鼻刺激、流鼻血。

特別提醒：17α-烷基化的口服衍生物（如 methyltestosterone、oxandrolone、fluoxymesterone）因肝毒性（膽汁鬱積性黃疸、peliosis、肝細胞腫瘤）不應用於睪固酮補充，唯一例外是 C1 esterase 缺乏引起的遺傳性血管性水腫。

療效與監測：起始治療後 3 個月測睪固酮評估是否足量。注射 enanthate/cypionate 者注射後一週應達 350–550 ng/dL；經皮凝膠者塗抹後 2–12 h 應達中正常範圍（400–750 ng/dL）；常需多次調整。安全監測（治療後 3–6 個月、之後每年）：HCT——若 >54% 須停藥直到降到 <50%、並評估缺氧與睡眠呼吸中止後減量重啟；骨質疏鬆或低衝擊骨折者治療 1–2 年後測骨密度；≥55 歲者治療前、3–6 個月測 PSA 並做肛診，第一年內 PSA 上升 >1.4 ng/mL（複驗確認）或任何時候 PSA >4 ng/mL 須轉泌尿科。

禁忌（Table 403-4）：攝護腺癌、某些乳癌、血栓體質屬高風險而不應使用；未診斷的攝護腺結節/硬塊、PSA >3、HCT >50%、嚴重 BPH 下泌尿道症狀（IPSS >19）、未控制的心衰竭屬中高風險須謹慎並進一步評估；此外不應給有血栓體質、HCT ≥50%、嚴重未治療睡眠呼吸中止，或近 4 個月內有心肌梗塞、中風、急性冠心症者。睪固酮會升高 HCT（直接刺激造血、刺激紅血球生成素、抑制 hepcidin），注射型比經皮型更易造成紅血球增多症。在 TRAVERSE 試驗中 TRT 也與心房顫動、急性腎損傷、骨折增加相關。

關於 PSA 與攝護腺：沒有證據顯示 TRT 會造成攝護腺癌，但會使既存的轉移性攝護腺癌惡化；TRT 會使攝護腺體積增加到與同齡對照相當，並升高 PSA（可能因此增加切片與偵測到低惡性度癌的機會）。

最後務必牢記TRT 與生育的矛盾：外源性睪固酮會抑制 LH、FSH 與精子生成。想要近期生育的男性不該用 TRT；續發性者應改用 gonadotropin 誘導精子生成。AAS（合成代謝雄激素類固醇）的濫用更是把這個矛盾放大——長期使用會嚴重抑制 HPT 軸，停藥後可能長期、不完全甚至永久無法恢復，並伴心血管、精神（使用期躁狂、戒斷期憂鬱甚至自殺）與成癮問題，約 30% 使用者發展出 AAS 依賴。

404.1.0.13 🎯 醫學生最該記住的 6 件事

HPG 軸是主幹：GnRH（脈衝）→ LH+FSH → 睪丸。LH 管 Leydig cell 與睪固酮，FSH 管 Sertoli cell 與精子生成；inhibin B 選擇性抑制 FSH，所以生精小管受損會使 FSH 選擇性升高。
兩分法定位病灶：睪固酮低 + LH/FSH 高 = 原發（睪丸壞，如 Klinefelter、隱睪、化放療、orchitis）；睪固酮低 + LH/FSH 低或不適當正常 = 續發/中樞（如 Kallmann、泌乳素瘤、血色素沉著症、鴉片、肥胖）。
診斷起點是晨間空腹總睪固酮（LC-MS/MS）：>400 ng/dL 大致排除；200–400 複驗加測游離睪固酮；確認低後測 LH 分原發/續發，高 LH 做染色體核型找 Klinefelter，續發者測泌乳素 + 腦垂體 MRI。年輕男性別忘了問 AAS 使用史。
TRT 只用於確診 hypogonadism，目標中等正常範圍；監測睪固酮、HCT（>54% 停藥）、PSA、骨密度；禁忌含攝護腺/乳癌、血栓體質、嚴重未治療睡眠呼吸中止、近 4 個月心血管事件。TRAVERSE 顯示 MACE 不增加，但 VTE、心房顫動、骨折增加。
TRT 會抑制精子生成——想生育者改用 gonadotropin（先 hCG，必要時加 FSH），成功取決於起始睪丸體積與缺乏發生時間（青春期後較好）。
女乳看雌激素/雄激素比值：生理性（新生兒、青春期、老化）多不需處理；近期發生、快速增長、有觸痛、偏瘦者要查藥物、肝病、甲狀腺亢進與腫瘤。隱睪手術矯正建議 6–18 月齡，與惡性、不孕風險相關。

來源：Harrison 22e Ch.403。HPG 軸、雄激素合成與代謝、TRT 劑型與監測（Table 403-3、403-4、403-5）、congenital hypogonadotropic hypogonadism 基因（Table 403-2）、TTrials 與 TRAVERSE 試驗結果均對照原文；DSD 詳見 Ch.402、ED 見 Ch.409、攝護腺與睪丸癌見 Ch.92、93。（台灣臨床：Klinefelter 與隱睪在小兒及內分泌門診均會遇到，TRT 與生育保存的時序決策建議與生殖醫學團隊共同討論。）