93.1 🎓 醫學生版

對象：M3-M6 醫學生。睪丸生殖細胞瘤（germ cell tumor, GCT）有一個特別值得記住的身份——它被稱為「可治癒腫瘤的典範（a model for a curable neoplasm）」。約 95% 新診斷的病人最終會被治癒，連已轉移的第三期病人，若屬於好預後組，治癒率仍 >90%。學這一章請把握三條主線：第一，它是年輕男性最常見的惡性腫瘤，遇到 15–39 歲男性的無痛睪丸腫塊要立刻想到它；第二，精原細胞瘤（seminoma）與非精原細胞瘤（nonseminoma）的二分法主導一切，從病理、腫瘤標記到治療都跟著這條線走；第三，腫瘤標記 AFP、hCG、LDH 與正確的手術路徑（經腹股溝根除性睪丸切除，絕不經陰囊）是不可踩的雷區。

93.1.0.1 📌 一頁重點

  • 流行病學：睪丸 GCT 是 15–39 歲青少年與年輕男性最常見的惡性腫瘤；高加索人發生率最高、非裔美國人少見；全球發生率上升中（北歐、西歐、澳紐最高，亞非最低）。遺傳度近 50%，且兄弟的風險高於子嗣。
  • 最強危險因子：曾罹患睪丸 GCT（對側風險 1–2%，多為異時性）、隱睪症（cryptorchidism，約 4–6 倍風險，青春期前 orchidopexy 可降低但不能消除）、原位生殖細胞贅瘤（germ cell neoplasia in situ）。
  • 病理二分：GCT 佔睪丸腫瘤約 95%，分為 精原細胞瘤（約 50%） 與 非精原細胞瘤。精原必須 100% 純精原才算數，混雜任何其他成分就當非精原處理。
  • 腫瘤標記：AFP——精原細胞瘤絕不分泌（純精原若 AFP 升高就當非精原處理），約 60–70% 非精原會升高，半衰期 5–7 天；hCG——精原與非精原都可能升高，絨毛膜癌可極高，半衰期 24–36 小時；LDH——非特異，主要用於轉移病人的風險分級。三者在診斷時、切除前後、治療中都要追。
  • 表現：無痛睪丸腫塊是 pathognomonic，但多數人以腫脹、硬實或不適就醫；後腹腔轉移→背痛/腰痛，肺轉移→咳嗽呼吸困難咳血，hCG 高→男性女乳症。
  • 診斷與手術：陰囊超音波（GCT 呈低回音、可多發）；絕不可經陰囊抽吸或切片（會造成腫瘤種植）；經腹股溝根除性睪丸切除（radical inguinal orchiectomy） 為標準術式。
  • 分期：第一期局限睪丸、第二期後腹腔淋巴結、第三期超過後腹腔或遠端轉移。第三期再用 IGCCCG 系統分好/中/差預後。
  • 治療：化療以 BEP（bleomycin + etoposide + cisplatin） 為核心；好預後 BEP×3 或 EP×4，中/差預後 BEP×4 或 VIP×4。化療前應提供精子冷凍。

93.1.0.2 一、它為什麼是「可治癒腫瘤的典範」

睪丸 GCT 佔所有睪丸腫瘤約 95%，非生殖細胞來源的睪丸腫瘤少很多；另外約 5% 的 GCT 長在性腺以外的位置，包括縱膈腔、後腹腔與松果體。這個疾病最值得記住的特質，是有效化療的開發在腫瘤學史上是一座里程碑——約 95% 新診斷的睪丸 GCT 病人最終會被治癒，正因如此它被冠上「可治癒腫瘤的典範」之名。所以面對睪丸癌，整體的治療態度永遠是以治癒為目標（curative intent），即使已經轉移也不輕言放棄。

在發生率上，睪丸 GCT 是青少年與年輕成年男性（定義為 15–39 歲）最常被診斷的惡性腫瘤，50 歲以上的發生率也在上升。它最常見於高加索人，非裔美國人罕見。遺傳度（heritability）估計接近 50%，而且有個有趣的現象：兄弟的風險比病人的子嗣還高。雖然許多研究試圖找出環境暴露與本病的關聯，至今沒有確立的因果連結。

危險因子方面，最強的三個是：曾罹患睪丸 GCT、隱睪症、以及原位生殖細胞贅瘤的病史。曾得過睪丸 GCT 的人，對側睪丸再發 GCT 的風險約 1–2%，且多為異時性（先後出現，而非同時）。隱睪症的男性發生睪丸 GCT 的風險約增加 4–6 倍，青春期前做睪丸固定術（orchidopexy）可降低但無法消除風險；值得注意的是，連那顆正常下降的對側睪丸也處於風險中。接受不孕症評估、睪丸切片發現原位生殖細胞贅瘤的男性，未來發生 GCT 的風險顯著。至於陰囊超音波偶見的睪丸微鈣化，雖可能與原位贅瘤有關，但在一般族群中的意義尚不明確。生物學上，GCT 源自原始生殖細胞，多由原位贅瘤演變而來，分子層次上大多帶有 12 號染色體短臂的等臂染色體 i(12p) 的拷貝數增加，最強的遺傳風險位點是 12 號染色體上的 KITLG（KIT 配體）。

93.1.0.3 二、病理：精原 vs 非精原，這條線主導一切

GCT 不是精原細胞瘤，就是非精原細胞瘤——這個二分法是整章的骨幹。要被判定為精原細胞瘤，腫瘤必須是 100% 精原；任何混雜成分的 GCT 都應當作非精原細胞瘤處理。 這個規則直接影響治療策略，務必牢記。

精原細胞瘤約佔一半的病例，最常在第四個十年（30 多歲）發病。它可能含有合體滋養層細胞（syncytiotrophoblastic cells），這些細胞可分泌 β-hCG，所以精原也可能 hCG 升高；但精原細胞瘤絕不分泌 AFP——這是國考與臨床最愛考的一句話。精原對化療與放療都極為敏感。

非精原細胞瘤最常在第三個十年（20 多歲）發病，組織學亞型包括胚胎癌（embryonal carcinoma）、卵黃囊瘤（yolk sac tumor）、絨毛膜癌（choriocarcinoma）與畸胎瘤（teratoma）。胚胎癌是分化程度最低的亞型，有潛力分化成其他亞型，可分泌 AFP、hCG、兩者皆有或皆無。卵黃囊瘤常分泌 AFP。絨毛膜癌是侵襲性強的亞型，常分泌極高濃度的 hCG。這些非精原亞型都被視為對化療敏感。畸胎瘤則不同——它由源自兩個或以上胚層（內、中、外胚層）的體細胞組成，可分為成熟、未成熟與惡性三類；畸胎瘤對化療抗拒，必須以手術處理，這是為什麼化療後殘餘腫塊常需要再切除。

93.1.0.4 三、腫瘤標記：AFP / hCG / LDH 怎麼讀

懷疑睪丸 GCT 時，血清 AFP、hCG、LDH 三者都要測，而且要在切除手術前後與治療過程中持續追蹤。

AFP（α-fetoprotein）：約 60–70% 以非精原表現的病人會升高，精原細胞瘤絕不分泌 AFP。所以若一份報告寫「精原細胞瘤」卻伴隨 AFP 升高，臨床上就要把它當作非精原細胞瘤來處理。AFP 半衰期為 5–7 天。要小心偽性升高——肝臟疾病，或一種叫「遺傳性 AFP 持續存在（hereditary persistence of AFP）」的狀況，會讓基礎值輕微偏高。

hCG（人類絨毛膜促性腺激素）：在非精原與精原都可能升高，絨毛膜癌病人可顯著升高。半衰期 24–36 小時。偽陽性可見於性腺功能低下、使用大麻，或檢驗試劑的干擾物質。

LDH（乳酸脫氫酶）：對 GCT 是非特異性標記，主要用途是協助判定轉移病人的風險分級。

要提醒的是，雖然標記升高支持 GCT 的診斷，但大多數精原細胞瘤病人、以及高達三分之一的非精原病人並沒有標記升高，所以標記正常不能排除診斷。此外血清 microRNA（miR-371a-3）被視為有潛力的 GCT 生物標記，驗證研究仍在進行中。

下面把標記與亞型對照整理：

標記 主要相關亞型 重點
AFP 卵黃囊瘤、胚胎癌 純精原絕不分泌；半衰期 5–7 天；肝病/遺傳性持續存在會偽升
hCG 絨毛膜癌（極高）、胚胎癌、部分精原 精原與非精原都可升；半衰期 24–36 小時
LDH 整體腫瘤負荷 非特異，主要用於轉移病人風險分級

93.1.0.5 四、表現、身體檢查與診斷流程

無痛睪丸腫塊是 GCT 的 pathognomonic 表現，但實務上多數病人是以睪丸腫脹、硬實、不適或上述合併來就醫。鑑別診斷可能包含副睪炎或睪丸炎，臨床上有時會先試一輪抗生素。後腹腔轉移的病人可能抱怨背痛或腰痛；肺轉移可有咳嗽、呼吸困難或咳血；hCG 升高者可能出現男性女乳症。診斷延遲並不少見，常與較晚期的分期相關。

身體檢查要仔細評估患側與對側正常睪丸，許多腫瘤觸診質地堅硬，部分病人睪丸萎縮。要檢查鎖骨上淋巴結腫大、男性女乳症與腹部腫塊；腹股溝淋巴結腫大罕見（除非曾有陰囊侵犯）。大多數肺轉移病人聽診正常。

診斷檢查上，摸到堅硬睪丸腫塊時要做陰囊超音波（懷疑副睪炎/睪丸炎但抗生素無效者也要做），且應同時檢查雙側睪丸。超音波上 GCT 呈低回音、可能多發，超音波發現的實心腫塊在證實前都應視為惡性。絕對不可對睪丸腫塊做經陰囊抽吸或切片——這種陰囊破壞可能造成腫瘤種植到陰囊或腹股溝淋巴結。血清 AFP、hCG、LDH 應於懷疑時測量。

93.1.0.6 五、初始處置：經腹股溝根除性睪丸切除

懷疑睪丸 GCT 時應立即轉介泌尿科。大多數病人的初始治療是經腹股溝根除性睪丸切除（radical inguinal orchiectomy），連同睪丸與精索切到內腹股溝環的高度。若病人以轉移性疾病表現、且 GCT 診斷已確定，切除手術可延後到化療完成後再做。雖然有些機構在特定病人做保留睪丸手術，標準仍是根除性睪丸切除。由於 GCT 可能多發，整顆睪丸的病理檢查很重要；又因本病罕見，由經驗豐富的病理醫師判讀對正確分類至關重要。血清腫瘤標記應在切除前後都取得。

為什麼絕不走陰囊路徑？因為睪丸的淋巴引流走後腹腔，但陰囊皮膚的淋巴引流走腹股溝。經陰囊操作會打開不該打開的引流通道，把本來只會往後腹腔跑的腫瘤「種」到陰囊與腹股溝淋巴結，改變了疾病的自然轉移路徑與分期，這就是為什麼這條雷不能踩。（台灣臨床：遇到年輕男性無痛睪丸腫塊，先超音波加抽血查標記、直接轉泌尿科走腹股溝路徑，不要在門診或基層做陰囊穿刺。）

93.1.0.7 六、分期：跟著淋巴引流走

睪丸 GCT 的分期建立在對其擴散模式的理解上。初始擴散是經淋巴路徑到後腹腔淋巴結：左側睪丸 GCT 先到左側腎血管下方的腎旁主動脈淋巴結，右側睪丸 GCT 先到右側腎血管下方的主動脈腔靜脈間淋巴結。淋巴結轉移可延伸到髂區；若曾有陰囊破壞，可見腹股溝淋巴結轉移。後續淋巴擴散到腹膜後腳、縱膈腔與鎖骨上淋巴結。血行性擴散最常見到肺，肝、骨、腦轉移較少見。

新診斷病人應做腹部與骨盆電腦斷層（CT）並照胸部 X 光；若有後腹腔轉移或胸部 X 光看到肺結節，再做胸部 CT。骨掃描與腦部 MRI 非常規，除非臨床有指徵。PET 在初始分期中角色很小。

採用 AJCC 的 TNM 分期，臨床上記住三大期即可：

  • 第一期（Stage I）：局限於睪丸。
  • 第二期（Stage II）：侵犯後腹腔淋巴結，再依淋巴結大小分 IIA（≤2 cm）、IIB（>2 至 5 cm）、IIC（>5 cm）。
  • 第三期（Stage III）：超過後腹腔的淋巴結侵犯，和/或遠端轉移。

93.1.0.8 七、依分期治療：高治癒率的階梯

治療由兩件事決定：（1）是精原還是非精原；（2）分期。以下分期說明數字皆對照原文。

93.1.0.8.1 第一期

精原：約 70% 新診斷精原病人為第一期。約 15% 的第一期精原其實有顯微鏡層級的轉移（多在後腹腔）。歷史上用腎旁主動脈淋巴結的輔助放療，現因擔心晚發放射誘導二次惡性腫瘤而少用。主動監測（active surveillance）是切除後最常被選擇的方法，定期理學檢查與腹部 CT；對監測中發生轉移的那 15%，治療幾乎都能治癒。第三個選項是 carboplatin 單藥輔助化療一到兩個療程，雖能降低復發，但多數人光靠切除就治癒，額外治療往往不必要，且長期毒性資料不足。

非精原：約 40% 新診斷非精原為第一期。因非精原侵犯與轉移傾向較高，往後腹腔以外擴散比精原常見。若切除前標記升高，切除後必須正常化才算第一期；持續或上升者屬 stage IS，應給 cisplatin 為基礎的化療。腫瘤若局限睪丸、無淋巴血管侵犯，復發風險約 20%；若有高風險特徵（淋巴血管侵犯、精索或陰囊侵犯），復發風險約 50% 或更高。處置選項包括主動監測（尤其無淋巴血管侵犯者）、BEP×1 療程的輔助化療、或保留神經的後腹腔淋巴結廓清術（RPLND）。復發者多以 cisplatin 為基礎的化療治療，治癒率接近 100%。幾乎所有第一期非精原病人都能治癒。

93.1.0.8.2 第二期

精原：約 15–20% 新診斷精原為第二期。IIA 通常以「狗腿（dogleg）」放療（含腎旁主動脈與同側髂淋巴結）治療，也可考慮 cisplatin 為基礎化療；IIB 以 cisplatin 化療或在特定病人放療；IIC 應使用 cisplatin 為基礎化療。

非精原：約 15% 新診斷非精原為臨床第二期。IIA 可做初始 RPLND，或以 cisplatin 為基礎化療；IIB 與 IIC 最好初始就用 cisplatin 為基礎化療。

93.1.0.8.3 第三期

第三期（不論精原或非精原）都以 cisplatin 為基礎化療治療，並用國際生殖細胞共識分類（IGCCCG）系統分成好、中、差預後（依組織學、原發部位、有無非肺臟器轉移、切除後標記濃度，見 Table 93-1）。大多數第三期病人屬好預後，>90% 會被治癒；中與差預後的 5 年存活率分別約 80% 與 50%。對於快速進展、有威脅生命症狀（如咳血）且高度懷疑 GCT 的病人，即使尚無組織診斷也應緊急啟動 cisplatin 為基礎化療。

IGCCCG 的精原永遠不會落入「差預後」組（精原無 poor-risk 類別）；差預後只見於非精原（如縱膈腔原發、或標記極高：AFP >10,000 ng/mL、hCG >50,000 mIU/mL、LDH >10×ULN）。

93.1.0.9 八、BEP 化療與化療後手術

cisplatin 為基礎化療的開發是癌症醫學的重要進展。經過一連串以「最大化治癒、最小化治療強度」為目標的臨床試驗，方案已標準化：好預後的轉移性 GCT 給 BEP×3 療程或 etoposide+cisplatin（EP）×4 療程；中與差預後給 BEP×4 療程或 etoposide+ifosfamide+cisplatin（VIP）×4 療程。 維持劑量與時程很重要，劑量下修或延遲都與較差結果相關。腫瘤標記應全程監測，並在治療中或治療後正常化。

毒性方面要記住各藥的標誌性副作用：cisplatin 造成骨髓抑制、噁心嘔吐、掉髮，並可致腎毒性、耳毒性與周邊神經病變；bleomycin 可致肺毒性，危險因子包括年齡 >40、腎衰竭、抽菸與累積劑量，對高風險者改用不含 bleomycin 的方案。化療也與不孕相關——約 30% 新診斷病人本就有嚴重寡精或無精；其餘基礎精子生成正常者，化療結束時全會無精，約 80% 會在數年內恢復精子生成。正因如此，所有接受化療的病人都應提供化療前精子冷凍保存（sperm banking）。

化療後手術也是高治癒率的關鍵環節。完成化療、標記正常化後，許多病人影像上仍有殘餘腫塊。在非精原病人，殘餘腫塊約一半是壞死/纖維化、約 40% 是殘餘畸胎瘤、僅約 10% 是仍存活的非畸胎瘤 GCT——但影像無法準確區分這三者。因此非精原病人化療後若有殘餘腫塊，要切除所有病灶（最常是化療後 RPLND，部分需開胸或頸部廓清）。若病理為壞死或畸胎瘤，不需額外治療；若為存活的非畸胎瘤 GCT，可考慮再給兩個療程化療。大多數中心對 ≤1 cm 的微小殘餘淋巴結省略化療後 RPLND。化療後標記正常化但腫塊反而長大（常為後腹腔囊性腫塊）者，可能是「生長性畸胎瘤症候群（growing teratoma syndrome）」，最好以手術處理。轉移性精原的殘餘腫塊多為壞死，≤3 cm 可觀察，>3 cm 可用 FDG-PET 區分壞死與存活精原以決定是否手術。

復發方面，約 20–30% 接受 cisplatin 為基礎化療的轉移性 GCT 病人無法達到持久控制，多數在化療完成後 2 年內進展。第一次復發的較差預後因子包括非精原組織學、性腺外原發、對一線化療反應不完全、復發時間 ≤3 個月、復發時標記濃度高、以及有非肺臟器轉移。

93.1.0.10 🎯 醫學生最該記住的 7 件事

  1. 睪丸 GCT 是 15–39 歲年輕男性最常見的惡性腫瘤，也是「可治癒腫瘤的典範」——約 95% 病人治癒，連好預後的第三期也 >90% 治癒，治療永遠以治癒為目標。
  2. 隱睪症是最強的可改變相關危險因子（約 4–6 倍，青春期前固定術可降但不消除）；曾罹患者對側風險約 1–2%。
  3. 精原 vs 非精原二分法主導一切：精原必須 100% 純，混雜成分一律當非精原；精原對放化療都敏感、畸胎瘤對化療抗拒須手術。
  4. AFP 絕不來自純精原——精原報告卻 AFP 升高就當非精原處理；hCG 兩者皆可、絨毛膜癌極高；LDH 用於轉移分級。半衰期 AFP 5–7 天、hCG 24–36 小時。
  5. 無痛睪丸腫塊是 pathognomonic；診斷先做陰囊超音波，絕不可經陰囊抽吸/切片（會種植腫瘤）。
  6. 標準術式是經腹股溝根除性睪丸切除；分期跟著淋巴引流走（後腹腔→縱膈/鎖骨上，血行性到肺）。
  7. 化療核心是 BEP（bleomycin + etoposide + cisplatin）：好預後 BEP×3 或 EP×4、中/差預後 BEP×4 或 VIP×4；記得 bleomycin 肺毒性、cisplatin 腎/耳/神經毒性，化療前提供精子冷凍。

來源：Harrison 22e Ch.093。