443.3 🩺 內科專科考前版

深入：A/T/N 與 2024 生物學定義（core 1/core 2）、CSF/血漿生物標記的判讀邏輯與比值優勢、tau PET 與 Braak 分期的落差、抗類澱粉抗體三大試驗（Clarity-AD、TRAILBLAZER-ALZ2）與 ARIA-E/H 分級監測、PSEN1/2/APP/ApoE 的分子病理、tau 過度磷酸化與類普利昂擴散、降 tau 治療前景。

443.3.0.1 一、A/T/N 與 2024 生物學定義

AD 生物標記的爆發性進展，催生了「純粹以生物學定義 AD」的運動——亦即只憑 AD 生物標記陽性、而與臨床症候群無關來診斷。

Alzheimer’s Association 的修訂診斷與分期準則： - Core 1 生物標記：amyloid PET、CSF/血漿 Aβ、p-Tau。被認為對 AD 診斷是必要且充分的，無論臨床症狀如何。 - Core 2 生物標記：tau PET，用於以生物標記為基礎的疾病分期。 - 臨床分期：獨立於生物標記，依功能障礙程度，從無症狀「臨床前期」到重度失智。

這呼應了 A/T/N 框架（A = Amyloid 類澱粉、T = Tau、N = Neurodegeneration 神經退化）的精神：把 AD 視為一個生物學連續體，而非單一臨床診斷。實務意涵是巨大的——preclinical AD（有 Aβ 病理但無症狀） 成為可被定義、可被招募進預防試驗的群體，而生物標記變化可能比症狀早 20 年以上，創造介入窗口。

生物標記是「病因」還是「共病」的判讀邏輯（專科必須會推理）： - 年輕病人 + 典型 AD 症狀 + 相符 MRI + CSF/amyloid PET 陽性 → AD 高度為主因。 - 同樣臨床檔但發生在很老的病人 → AD 仍可能貢獻，但非 AD 共病理（co-pathology）也很可能。 - 臨床像典型 FTD 但 AD 生物標記陽性 → FTLD 可能是主因，AD 陽性只是偶發的 preclinical AD。 - 臨床像 AD 但生物標記陰性 → 主因很可能是非 AD 病理；老年人應高度懷疑 LATE（邊緣系統為主、年齡相關 TDP-43 腦病變） 或 PART（原發年齡相關 tau 病變） 這類選擇性侵犯內側顳葉的疾病。

443.3.0.2 二、CSF 與血漿生物標記的精算判讀

CSF 生物標記： - Aβ42 降低、Aβ42/Aβ40 比值降低 與類澱粉沉積相關。 - p-Tau181 或 p-Tau217 上升 偵測 AD 相關的 tau 磷酸化與分泌變化。 - 總 tau（total tau）上升是非特異 的退化指標（AD 與其他退化都會）。 - 比值優於單一指標：Aβ42/Aβ40 比值降低或 p-Tau181/Aβ42 比值上升 與 amyloid PET 或 AD 神經病理的一致性，高於任何單一分析物。 - 實驗性指標 MTBR-tau243（tau 微管結合區含 243 殘基）與 NFT 及 tau PET 結合的相關性更好，但尚未臨床可用。

血漿生物標記（正進入臨床、改變遊戲規則）： - 與 CSF 類似——血漿 Aβ42/Aβ40 比值降低、p-Tau181/p-Tau217/p-Tau231 上升 與 amyloid PET 陽性及解剖 AD 神經病理高度一致。 - 配合臨床評估，最高表現的血漿分析在偵測 AD 神經病理上可媲美 CSF 生物標記，將大幅改善可近性、可擴展性與成本效益。 - 重要陷阱：血中 Aβ 與 p-Tau 濃度會被共病影響——腎功能下降（creatinine clearance ↓）、BMI 升高 可造成偽陽或偽陰，尤其當數值接近檢測閾值時。

443.3.0.3 三、tau PET 與 Braak 神經病理分期的落差

Tau PET 放射性配體（[18F]flortaucipir、[18F]MK-6240、[18F]PI-2620）結合形成 NFT 的配對螺旋纖維。其結合型態大致符合 Braak 神經病理分期：早期內側顳葉滯留 → 蔓延到顳頂葉與扣帶皮質 → 背外側前額葉 → 最終初級感覺與運動區。

但專科必須記住兩個限制： 1. tau PET 訊號落後神經病理分期（敏感度有限），完全陰性的 tau PET 不能排除早期 NFT 病理（Braak I–III 期）。 2. 為偵測 AD 相關 tau 聚集而開發的配體，對非 AD tau 病變（PSP、CBD、CTE）的偵測能力有限——因為這些是不同的 tau 構形/異構物。

此外 tau PET 也有「脫靶（off-target）」滯留，例如中腦與基底核的非 tau 相關訊號，判讀時要排除。

443.3.0.4 四、抗類澱粉抗體：三大試驗與機轉差異

抗類澱粉單株抗體促進清除目標 Aβ 抗原決定位、大幅降低 amyloid PET 斑塊負荷，是首批獲 FDA 核准的疾病修飾治療。

藥物	標的	給藥	關鍵試驗與療效	現況
Lecanemab	Aβ protofibrils（原纖維）	IV 每 2 週	Clarity-AD：18 個月 CDR-SB 退化減緩 27%	完全核准
Donanemab	斑塊中 pyroglutamate Aβ	IV 每月	TRAILBLAZER-ALZ2：76 週 iADRS 減緩 22%、CDR-SB 減緩 28%	完全核准
Aducanumab	Aβ	IV	首個加速核准；臨床療效模糊	已退出臨床

機轉與試驗洞見（專科層級）： - 降類澱粉程度與臨床效益相關：在 PET 上降 Aβ 較不顯著的抗體（solanezumab、crenezumab、gantenerumab）都無臨床效益。 - TRAILBLAZER-ALZ2 的 tau 分層：以基線 tau PET 分層，低-中 tau 病人獲益最大（iADRS 減緩 35%、CDR-SB 減緩 36%），暗示在 tau 蔓延更早期降類澱粉特別有效。 - 依 PET 反應調整治療時長：donanemab 試驗在 PET 顯示完全清除類澱粉時即從藥物切換到安慰劑，暗示「治療到 PET 清除即可」的限時療程可能足以獲得穩健臨床反應。未來實務可能用基線 tau 負荷選病人、用縱向 Aβ 負荷定義療程長度。 - 適應症：MCI 或輕度失智 + PET 或 CSF 確認 Aβ 病理；臨床特徵提示非 AD 病因者，不論生物標記如何都應排除。針對 preclinical AD 的試驗進行中。

443.3.0.5 五、ARIA-E / ARIA-H 的分級與監測（專科操作重點）

ARIA（amyloid-related imaging abnormalities） 是抗類澱粉抗體最重要的副作用，被認為與 CAA 有關。

ARIA-E（水腫）：局部水腫或腦溝積液，T2/FLAIR 高訊號。
ARIA-H（出血）：微出血或表淺鐵質沉積（superficial siderosis），GRE 或 SWI 偵測，罕見可腦葉出血。
自發性 ARIA-H 在 AD 常見；自發性 ARIA-E（即發炎性 CAA）在無抗體治療下極罕見。
第三期試驗發生率：ARIA-E lecanemab 13%、donanemab 24%；ARIA-H lecanemab 17%、donanemab 31%；輸注反應 lecanemab 26%、donanemab 9%。約 75% 的 ARIA 無症狀。
有症狀時多為輕微非特異（頭痛、頭暈、混亂加重），但嚴重者可有癲癇、類中風、惡性高血壓，極罕見致死。

ApoE ε4 與風險分層： - ARIA 風險隨每個 ε4 對偶基因遞增，ε4 同合子最高，且更易有症狀性、嚴重、復發 ARIA → FDA 對 ε4 同合子發出黑框警示（lecanemab 與 donanemab 皆有）。 - 用藥前必做臨床 ApoE 基因分型，以利醫病共享決策。部分機構禁止或嚴格限制 ε4 同合子使用。

禁忌與安全： - 禁忌：未控制高血壓、廣泛 CAA（>4 處微出血或 ≥1 區皮質鐵沉積）。 - 抗凝血劑可能增 ARIA-H 風險，建議排除使用抗凝者直到更多安全資料；單一抗血小板似不增風險。 - 併用周邊溶栓（如 tPA）為禁忌——曾報告併用溶栓治急性中風導致災難性多灶腦出血致死。出現類中風症狀時應立即 MRI 與急性中風鑑別。

監測與分級處置： - 前 6–12 個月多次安全監測 MRI（T2/FLAIR + GRE/SWI），最好用同一台機器與序列縱向比較；懷疑 ARIA 時緊急 MRI。 - 無症狀且影像輕度 ARIA → 可在每月 MRI 監測下安全續用。 - 有症狀或影像中重度 ARIA → 暫停治療，直到 ARIA-E 消退、ARIA-H 穩定。 - 永久停藥：症狀嚴重、ARIA 復發超過兩次、ARIA-H 導致大出血或自治療起增加 >10 處微出血、或出現超過一區表淺鐵沉積。

443.3.0.6 六、遺傳學：PSEN1/2、APP、ApoE 與多基因風險

單基因（早發家族性 AD, FAD）——體染色體顯性，僅佔病人 1–2%： - APP（21 號染色體）：唐氏症（trisomy 21）多一份 APP → 過 40 歲幾乎都出現 AD 病理、許多進展為失智；APP 點突變是最早被發現的單基因顯性 AD 例子。 - PSEN-1（14 號染色體，蛋白 S182）：早發 FAD 最常見原因（佔 40–70%），已知 >100 種突變；平均發病 45 歲、病程快（6–7 年）；參與 APP 在 γ 分泌酶位點的切割。 - PSEN-2（1 號染色體，蛋白 STM2）：較少見（最早見於 Volga German 家族）；平均發病 53 歲、病程 11 年。 - presenilin 突變前症狀期病人 CSF Aβ42 即上升；細胞培養中 PSEN-1 突變增加 Aβ42。臨床基因檢測僅在早發 FAD 有意義，應搭配正式遺傳諮詢。

ApoE（19 號染色體，最重要的偶發型 AD 遺傳危險因子）： - 蛋白參與膽固醇運輸；三個對偶基因 ε2/ε3/ε4。 - 非失智白人約 24–30% 帶至少一個 ε4（對偶基因頻率 12–15%），約 2% 為 ε4/ε4 同合子；AD 病人中 40–65% 帶至少一個 ε4。 - 風險：單一 ε4 約 3 倍（女性 heterozygote 高於男性），ε4 同合子 10–15 倍；每個 ε4 使發病年齡約提早 10 年（劑量依賴性疾病修飾因子）。 - 60–85 歲關聯最強，更年輕與極老者較弱。 - 機轉：ε4 使類澱粉清除較無效率、產生毒性切割片段；ApoE 可見於斑塊、也參與 NFT 形成（結合 tau）。 - 種族差異：東亞人風險更高、非裔與西語裔較低。 - ε2 可能降低風險；ApoE3 的 Christchurch 點突變可能對抗 tau 聚集與失智，即使有類澱粉斑塊。 - ε4 也增 CAA、DLB、血管性失智風險；與 FTD 關聯不確定。 - 診斷用途有爭議（許多 ε4 帶因者永不失智），但評估抗 Aβ 抗體治療時建議檢測以評 ARIA 風險。

多基因與微效風險基因： - GWAS 已找出 >40 個常見變異，個別效應小（OR 約 1.1–1.2 或 0.8–0.9），匯聚於先天免疫、脂質代謝、突觸功能三大路徑，例如 CLU（突觸更新）、PICALM（clathrin 介導胞吞）、CR1（補體路徑、類澱粉清除）。 - TREM2（發炎相關）：同合子突變致額葉失智合併骨囊腫（Nasu-Hakola 病），異合子則易患 AD（OR 約 3–4，罕見但效應強）。 - 多基因風險分數（polygenic hazard scores）可整合多個風險與保護對偶基因，預測終生風險。注意絕大多數 AD 遺傳研究聚焦歐裔白人，非白人族群所知甚少。

443.3.0.7 七、tau 病理、膽鹼系統與降 tau 前景

tau 病理機轉： Tau 正常結合並穩定微管，支持軸突運輸。過度磷酸化後無法正常結合微管，從軸突重分布到細胞質與遠端樹突，聚成 NFT（配對螺旋纖維）。類普利昂模板擴散假說：異常構形 tau 誘導原生 tau 錯誤摺疊，驅動 tau 跨突觸蔓延——這解釋了 Braak 分期的空間進展。

膽鹼系統： AD 與大腦皮質乙醯膽鹼、合成酶 choline acetyltransferase、菸鹼性膽鹼受體減少有關，反映 Meynert 基底核膽鹼神經元退化（位於視丘下方、第三腦室旁，投射全皮質）——這是膽鹼酯酶抑制劑的解剖基礎。同時有藍斑核（正腎上腺素）與背側縫核（血清素）退化，且這些上腦幹核的 tau 包涵體甚至在缺乏內嗅皮質 NFT 的成年早期就可見。

降 tau 與其他實驗治療（前景）： - 動物模型即使 Aβ42 持續堆積，降神經元 tau 仍改善認知與非痙攣性癲癇 → 支持降 tau 治療。 - 抗磷酸化 tau 抗體（防 tau 跨突觸擴散）在動物有效、人體安全尚可但臨床結果待證。 - 降 tau 表現的反義寡核苷酸（ASO）或 siRNA：tau-targeting ASO（MAPT，鞘內給藥）第一期顯示耐受良好、CSF 與 PET tau 生物標記顯著降低，第二期進行中。 - 其他標的：神經發炎、代謝/生物能、突觸可塑性、神經保護。 - 主動疫苗：首個 Aβ42 疫苗試驗因少數病人發生腦膜腦炎而中止；後續較低免疫原性配方安全性較佳。 - β/γ 分泌酶抑制劑：動物有效但人體試驗失敗，β 分泌酶抑制劑甚至使認知短暫惡化（停藥可逆），毒性是否來自 Aβ 代謝改變或脫靶效應仍不明。

443.3.0.8 🎯 專科考前重點回顧

2024 生物學定義：core 1（amyloid PET + CSF/血漿 Aβ + p-Tau）單獨足以診斷 AD；core 2（tau PET）用於分期；臨床分期獨立於生物標記。
CSF/血漿判讀：Aβ42/40 比值↓ + p-Tau↑；比值優於單一指標；總 tau 非特異；血漿受腎功能/BMI 干擾。
tau PET 落後 Braak 病理，陰性不排除 Braak I–III；對非 AD tau 病變（PSP/CBD/CTE）偵測力有限。
抗類澱粉抗體：lecanemab（protofibril，27% 減緩）、donanemab（pyroglutamate，22–28%，低-中 tau 獲益最大、可限時至 PET 清除）；aducanumab 退場；降 Aβ 程度與效益相關。
ARIA：ARIA-E（FLAIR 水腫）、ARIA-H（SWI/GRE 出血），與 CAA 有關，75% 無症狀；ε4 同合子風險最高（FDA 黑框），用藥前必驗 ApoE；禁忌含廣泛 CAA、抗凝、併用溶栓；中重度/有症狀 ARIA 暫停，符合條件永久停藥。
遺傳：PSEN-1 是早發 FAD 最常見（40–70%，平均 45 歲）；APP（唐氏症多一份）；ApoE ε4 最重要偶發危險因子（1 個 3 倍、2 個 10–15 倍、每個提早 10 年）；TREM2 OR 3–4；Christchurch 突變保護。
tau 機轉：過度磷酸化 → 脫離微管 → 類普利昂擴散；動物降 tau 改善認知 → ASO/siRNA 降 tau 為熱門方向。

來源：Harrison 22e Ch.442。A/T/N 與 core 1/2 定義、CSF/血漿比值、tau PET 落差、三大抗體試驗數據、ARIA-E/H 分級與監測、PSEN1/2/APP/ApoE 分子病理、降 tau 治療均對照原文。