115.3 🩺 內科專科考前版

115.3.0.1 📌 一頁重點

  • 22E 重大進展:
    • Avapritinib (Ayvakit) approved 2021 for advanced systemic mastocytosis；2023 也 approved for ISM (PIONEER trial) → 首個 ISM disease-modifying therapy
    • Tagraxofusp (Elzonris) approved 2018 for BPDCN (Blastic Plasmacytoid Dendritic Cell Neoplasm) — 是 anti-CD123 immunotoxin
    • Moxetumomab pasudotox approved for HCL R/R post-purine analogues
    • CSF3R T618I + JAK i: ruxolitinib 對 CNL 顯示 PBC + 症狀改善
    • Pemigatinib (Pemazyre) approved for FGFR1-rearranged myeloid/lymphoid neoplasm with eosinophilia (MLN-Eo with FGFR1) — 22E new option
    • Ivosidenib + Vorasidenib (IDH1/2 i) in MDS / acute leukemia 也 active in 部分 myeloid neoplasms
    • WHO-HAEM5 (2022) + ICC: 雙系統並行；mastocytosis + MPN-eo + dendritic cell neoplasms 重新分類
    • CAR-T for HCL / lymphoma variants: trials emerging
  • Taiwan: 健保 cladribine for HCL（條件給付）；imatinib for FIP1L1-PDGFRA+ HES（條件給付）；avapritinib + midostaurin 自費（mastocytosis）；vinblastine + steroid for LCH 健保；vemurafenib for LCH 自費；tagraxofusp 自費

115.3.0.2 🌟 Pearls (15)

  1. HCL BRAF V600E 是 universal driver（與 melanoma + colon cancer 不同 V600E 機制相同）；HCL-v 多 MAP2K1 mut 而非 BRAF
  2. Cladribine vs pentostatin for HCL: 兩者皆 first-line，cladribine 更方便（5-day infusion vs 多 cycles）；CR + 長期 remission > 80%
  3. Moxetumomab pasudotox: anti-CD22 immunotoxin (Pseudomonas exotoxin) for HCL R/R；needs hydration + close monitoring (TLS, capillary leak, HUS)
  4. HCL relapse pattern: 5-yr relapse 30%；可重複 cladribine + rituximab；長期 immune deficiency（CD4 nadir 持續多年）
  5. PMBCL grey-zone with cHL: 共享 NF-κB constitutive + JAK/STAT activation + 9p24.1 (PD-L1)；對 PD-1 i 也有 response
  6. DA-EPOCH-R in PMBCL: NIH cohort 5-yr EFS 93%, 已成 standard for PMBCL；FDG-PET- end of treatment 可不加 RT
  7. TP53 in B-PLL: ~ 50% mutated → poor outcome；should consider venetoclax + BTK i / allo-SCT
  8. T-LGL STAT3 mutations: ~ 30–40% 病人；不影響治療（仍 immunosuppression）但可作 diagnosis aid
  9. NK/T nasal: SMILE > CHOP: SMILE (steroid + MTX + ifosfamide + L-asparaginase + etoposide) 與 DeVIC (dexa + etop + ifos + carbo) 都有 plasma EBV DNA-driven monitoring；CHOP 因 multidrug resistance protein 表達 ineffective
  10. Plasma EBV DNA in NK/T: pre-treatment 高 + 治療後不下降 → poor outcome；可作 risk-stratified trial
  11. EATL Type I vs II: Type I = enteropathy-associated（celiac, HLA DQA1*0501）;Type II = MEITL (monomorphic epitheliotropic intestinal T-cell lymphoma)，不關聯 celiac
  12. Hepatosplenic γδ T: thiopurine + anti-TNF (infliximab) 治療 IBD 病人發生率 ~ 1 in 22,000；JAK1 + STAT5B + SETD2 mutations
  13. Mastocytosis grading (WHO-HAEM5): 5 categories；C-findings = cytopenia / liver dysfunction / weight loss / 大型 osteolysis = aggressive；mast cell leukemia 病人 marrow > 20% mast cells
  14. Avapritinib safety: cognitive AE (memory, brain fog), edema, intracranial 出血 (rare)；Hb 10 起始 with intracranial bleeding history exclusion
  15. LCH BRAF V600E mutated → vemurafenib / dabrafenib: pediatric multi-system LCH refractory data 顯示 high response；MAP2K1 → trametinib

115.3.0.3 📍 Taiwan + 健保

115.3.0.3.1 診斷
  • 健保：CBC + 流式（多 panel）
  • 健保：BRAF V600E（HCL, LCH）— 多以 PCR / Sanger / NGS 條件給付
  • 健保：KIT D816V mutation analysis（mastocytosis）— 條件給付
  • 健保：FIP1L1-PDGFRA FISH / RT-PCR（HES）— 條件給付
  • 健保：CSF3R mutation（CNL）— 條件給付
  • 健保：JAK2 V617F + JAK2 fusion（HES）— 條件給付
  • 健保：tryptase（mastocytosis）
  • 健保：plasma EBV DNA（NK/T monitoring）
  • 健保：BMA + biopsy + IHC + EM（LCH Birbeck granules）
115.3.0.3.2 治療
  • Cladribine (Litak): 健保條件給付 for HCL
  • Pentostatin: 健保條件給付 for HCL
  • Vemurafenib / Dabrafenib (BRAF i): 健保條件給付 for melanoma；HCL / LCH 多自費或 PAP
  • Moxetumomab pasudotox: 自費（罕用）
  • Imatinib: 健保條件給付 for FIP1L1-PDGFRA+ HES（與 CML / GIST 同 indication）
  • Pemigatinib: 自費（FGFR1+ MLN-Eo）
  • Ruxolitinib: 健保條件給付 for MF / PV；CNL T618I 多自費
  • Avapritinib (Ayvakit): 自費（advanced SM 與 ISM）
  • Midostaurin (Rydapt): 健保條件給付 for FLT3+ AML（mastocytosis indication 多自費）
  • Tagraxofusp (Elzonris): 自費 for BPDCN
  • Mepolizumab / Benralizumab: 健保條件給付 for severe asthma；HES indication 多自費
  • Brentuximab vedotin: 健保條件給付 for cutaneous CD30+ MF（與 cHL / sALCL 同類別）
  • Cyclosporine + MTX + cyclophosphamide + steroid: 健保 for T-LGL / autoimmune indications
  • Vinblastine + prednisolone for LCH: 健保條件給付（兒科血液腫瘤 indication）
  • Allo-SCT: 健保條件給付（high-risk myeloid + T-NHL）
115.3.0.3.3 在地分布特點
  • NK/T nasal lymphoma 在台灣常見（亞洲 endemic），EBV 100%；台灣 cohort SMILE / DeVIC 治療結果與國際一致
  • HCL 罕見（亞洲 incidence 低於西方）
  • Mastocytosis 統計性較少 awareness：不少病人多年才確診；Tryptase + KIT D816V 可改善 awareness
  • HES + FIP1L1-PDGFRA：本土 cohort 多 imatinib 100 mg 起始，部分 tapered to 100 mg q week 維持
  • LCH 兒科: TPHO Histiocytosis Working Group 統一治療；成人 LCH 多由血液 / 腫瘤 + 內分泌 + 復健共照
  • Hepatosplenic γδ T-cell lymphoma post IBD-Tx: 隨 IBD 用藥普及增加 awareness；台北榮總 / 台大 / 長庚有 case series
115.3.0.3.4 病人衛教重點（Taiwan）
  • HCL 治療後機會性感染（atypical mycobacteria, PCP）prophylaxis
  • Mastocytosis 病人手術前 H1/H2 + steroid pretreatment + 麻醉醫師警示
  • Mastocytosis epi pen × 2 隨身 + 醫療手環
  • LCH 兒童終生 follow-up（pituitary, second cancer, lung）
  • HES + 心毒：endomyocardial fibrosis 不可逆 → 早期 imatinib + 心臟保護

115.3.0.4 🎓 內專必懂 (15)

  1. WHO-HAEM5 (2022) + ICC 對 lymphoid + myeloid neoplasms 分類更新
  2. HCL diagnosis triad: dry tap + monocytopenia + BRAF V600E
  3. HCL therapy stepwise: cladribine → cladribine + rituximab → vemurafenib + rituximab → moxetumomab → CAR-T trials
  4. PMBCL DA-EPOCH-R rationale + grey-zone with cHL
  5. T-LGL diagnostic criteria + cyclosporine paradox（免疫抑制反而 ↑ ANC）
  6. NK/T nasal SMILE protocol + plasma EBV DNA monitoring + BENNETT score
  7. Hepatosplenic γδ T 與 IBD therapy 的 association + 預防策略（thiopurine + anti-TNF risk discussion）
  8. HES diagnostic algorithm: 排除 secondary → TK fusion screen → L-HES vs idiopathic → 治療分層
  9. FIP1L1-PDGFRA: imatinib mechanism + 100 mg dosing rationale + tapering
  10. CMML treatment + IPSS-R-Mol: HMA + HSCT 評估
  11. JMML 兒科緊急性 + Allo-SCT
  12. WHO mastocytosis 5 categories + KIT D816V + tryptase 25 (basal) vs 20 (pre-anaphylaxis-rule out) + REMA score
  13. Avapritinib + midostaurin in mastocytosis + 副作用管理
  14. LCH WHO classification + BRAF/MAP2K1 mutation in MAPK pathway + targeted therapy
  15. Survivorship: 多 rare diseases 之 long-term follow-up + 心臟 / 內分泌 / 第二癌症 / 感染風險

115.3.0.5 🔬 進階機轉 / 試驗

115.3.0.5.1 HCL 試驗 timeline
試驗 結論
Saven et al 1990s Cladribine 5-day infusion → > 80% CR + 長期 remission
Ravandi et al 2011 Cladribine + rituximab > cladribine alone for MRD eradication
Tiacci et al 2011 NEJM BRAF V600E identified as universal driver
Tiacci et al 2015 NEJM Vemurafenib in HCL R/R
Moxetumomab pasudotox 2018 FDA Anti-CD22 immunotoxin for R/R post-purine
Tiacci 2021 Vemurafenib + rituximab > vemurafenib alone
115.3.0.5.2 HES + TK Fusion 試驗
試驗 結論
Cools et al 2003 NEJM FIP1L1-PDGFRA discovery；imatinib responder
Pardanani et al 2003 Imatinib 100 mg → CR within days
Pemigatinib 2022 FDA FGFR1-rearranged MLN-Eo
Mepolizumab + benralizumab Idiopathic / L-HES
115.3.0.5.3 Mastocytosis 試驗
試驗 結論
Midostaurin EXPLORER 2016 Advanced SM ORR 60%
Avapritinib EXPLORER + PATHFINDER Advanced SM ORR 75%, deeper response
PIONEER 2023 Avapritinib in ISM → symptom + tryptase + bone marrow improvement
HARBOR (avapritinib in ISM phase 2 expansion) Confirmation
115.3.0.5.4 LCH 試驗
試驗 結論
LCH-III Vinblastine + prednisolone × 12 mo standard for multisystem
LCH-IV (ongoing) Risk-stratified intensification + vemurafenib for BRAF V600E refractory
VE-BASKET Vemurafenib in BRAF V600E LCH 兒童 + 成人

115.3.0.6 ⚠️ 內專易錯點

  • HCL 不查 BRAF V600E（雖 IHC 已多可診斷，confirmation 影響 vemurafenib 適用）
  • HCL post-cladribine 的 immune deficiency 不警告（CD4 持續低數年，PCP/zoster 風險）
  • HCL-v 用 cladribine alone 而非 + rituximab（ORR 較差）
  • Mastocytosis 用 imatinib（KIT D816V 是 imatinib resistant 的 hallmark）
  • HES 沒先排除 secondary 就治療（漏掉 strongyloides → ivermectin 即治；漏掉 EGPA → 不同治療）
  • HES 心臟損傷不做 MRI（troponin / ECG / echo 可能 normal）
  • CMML 病人 BCR-ABL 漏查 → 漏 atypical CML 或 CML 鑑別
  • JMML 不送 HSCT → 唯一 cure 機會
  • LCH 兒童 polydipsia / polyuria 不做 MRI → 漏 pituitary stalk infiltration → DI 可能可避免（早 vinblastine）
  • NK/T nasal 用 R-CHOP → 無 CD20，且 P-gp 表達高使 anthracycline 失效
  • PMBCL 用 R-CHOP → 應 DA-EPOCH-R
  • Hepatosplenic γδ post-IBD 病人不停 thiopurine → 持續 driver
  • T-PLL 不送 alemtuzumab → allo-SCT → 失去 cure 機會
  • EATL 不查 celiac disease（即使無 GI sx，仍要 anti-tTG IgA）
  • LCH BRAF V600E refractory 病人不用 vemurafenib → 失去高效 response

⚠️ AI 草稿。