52.1 🎓 醫學生版
對象：M3-M6 醫學生。黃疸（jaundice）的本質很單純——膽紅素（bilirubin）在組織裡沉積，皮膚與鞏膜就染上黃色。但「黃」只是表象，臨床真正要回答的是一連串「從哪裡壞的」：是製造太多（溶血）、肝臟攝取/結合/排泄出問題，還是膽道塞住了？本章不打算窮舉每一個會造成黃疸的疾病，而是給你一套「合理評估的框架」。讀的時候把握一條主線：先分結合型 vs 非結合型膽紅素，再看其他肝功能指標是肝細胞性還是膽汁鬱積性，最後用影像決定阻塞在肝內還是肝外。 把這條決策樹刻進腦袋，看到任何黃疸病人都能有條不紊地推下去。
52.1.0.1 📌 一頁重點
- 膽紅素代謝：heme 經 heme oxygenase 與 biliverdin reductase 變成非結合膽紅素（unconjugated，脂溶、靠白蛋白攜帶、不過尿）→ 肝臟 UDPGT 結合葡萄醣醛酸變成結合膽紅素（conjugated，水溶、可過尿）→ 隨膽汁入腸 → 細菌還原成 urobilinogen，大部分隨糞便排出（成 urobilin / stercobilin），少部分進入腸肝循環。
- 三大機轉：膽紅素過度製造、攝取/結合/排泄受損、或從受損肝細胞與膽管「逆流」回血。
- 臨床第一刀——分結合 vs 非結合：非結合（indirect）升高想溶血、Gilbert、Crigler-Najjar；結合（direct）升高代表肝膽病（hepatocellular 或 cholestatic），且幾乎一定伴隨膽紅素尿。
- 第二刀——肝細胞性 vs 膽汁鬱積性：看酵素型態。肝細胞性是 AST/ALT 不成比例上升；膽汁鬱積性是 ALP 不成比例上升。膽紅素本身兩者都會升，無法鑑別。
- 第三刀——肝內 vs 肝外膽汁鬱積：首選腹部超音波看膽管有沒有擴張。無擴張 → 肝內；有擴張 → 肝外，再進一步 CT/MRCP/EUS/ERCP。
- 不可忘的功能指標：albumin（低 → 慢性，如肝硬化、癌症）、prothrombin time（延長且打維生素 K 不能矯正 → 嚴重肝細胞損傷）。
52.1.0.2 一、什麼是黃疸：診斷它、以及它的「冒牌貨」
黃疸是膽紅素沉積在組織造成的黃染，只有在血清高膽紅素血症存在時才會發生，背後不是肝病，就是（較少見的）溶血或膽紅素代謝障礙。輕度上升時，最敏感的偵測位置是鞏膜（sclera）——鞏膜富含彈性蛋白（elastin），對膽紅素親和力高，因此出現鞏膜黃染（scleral icterus）代表血清膽紅素至少達 51 μmol/L（3 mg/dL）。要注意檢查室若用日光燈會更難判讀；懷疑時可再看舌下。膽紅素再升高，淺膚色病人的皮膚才會轉黃，病程久了甚至變綠——那是膽紅素被氧化成膽綠素（biliverdin）的緣故。
皮膚變黃不一定是黃疸。常見的「冒牌貨」是胡蘿蔔素血症（carotenoderma）——吃大量胡蘿蔔、深綠蔬菜、南瓜、桃子、柑橘等含胡蘿蔔素食物，也見於糖尿病、甲狀腺低下、神經性厭食。鑑別要訣：真黃疸是全身均勻黃染且鞏膜會黃；胡蘿蔔素血症則色素集中在手掌、腳掌、額頭、鼻唇溝，而且鞏膜不黃。某些藥物（quinacrine 讓 4–37% 使用者皮膚變黃，以及 sunitinib、sorafenib）和過度接觸酚類也會造成皮膚黃。
另一個敏感指標是尿色變深（茶色或可樂色），這是腎臟排出結合膽紅素所致——出現膽紅素尿就代表 direct（結合型）那一段升高，意味著有肝臟或膽道疾病。
52.1.0.3 二、膽紅素代謝：一條從紅血球到糞便的路
要合理評估黃疸病人，先得懂膽紅素怎麼來、怎麼走。膽紅素是 heme（ferroprotoporphyrin IX）的分解產物，每天約產生 4 mg/kg 體重，其中 80–85% 來自老化紅血球裡血紅素的分解，其餘來自骨髓中提早被破壞的紅血球前驅細胞，以及全身組織裡 myoglobin、cytochrome 等血質蛋白的代謝。
製造主要發生在脾與肝的網狀內皮細胞。第一步由 heme oxygenase 氧化裂解 porphyrin 環，產生膽綠素（biliverdin）、一氧化碳與鐵；第二步由 biliverdin reductase 還原成膽紅素。此時的膽紅素因為分子內氫鍵把親水基團包在裡面、疏水殘基朝外，幾乎不溶於水，必須靠可逆地、非共價地結合白蛋白才能在血中運送。這種「非結合膽紅素 + 白蛋白」被送到肝臟，由肝細胞攝取（白蛋白不被攝取）。
進入肝細胞後，膽紅素在內質網被葡萄醣醛酸結合（conjugation）——由 bilirubin UDP-glucuronosyl transferase（UDPGT） 催化，產生水溶性的單、雙葡萄醣醛酸結合物。結合後的膽紅素經 MRP2 主動運送進膽小管膽汁，隨膽汁流入十二指腸。它因為親水、分子大，不會在近端小腸被再吸收；到了遠端迴腸與結腸，被細菌 β-glucuronidase 水解回非結合膽紅素，再被腸道菌還原成一群無色的 urobilinogen。約 80–90% 隨糞便排出（部分氧化成橙色的 urobilin），其餘 10–20% 進入腸肝循環，其中極小部分（通常 <3 mg/dL）逃過肝臟再攝取、經腎絲球濾出而排到尿中。
為什麼這條路重要？ 因為它解釋了臨床現象：非結合膽紅素永遠綁白蛋白、不過腎，所以尿裡驗不到；結合膽紅素水溶、可被腎絲球濾出，所以尿裡只要驗到膽紅素，必定是結合型，意味肝膽出問題。膽道阻塞時膽汁進不了腸，糞便失去 stercobilin 而變灰白（陶土色），這也是阻塞性黃疸的經典線索。
52.1.0.4 三、測量膽紅素：direct/indirect 與 delta bilirubin
臨床用的 van den Bergh 反應把膽紅素分成 direct（直接，約等於結合型） 與 indirect（間接，估計非結合型）：直接反應是在沒有酒精加速劑下與重氮化磺胺酸反應的部分；加酒精後測得的是總膽紅素；total 減 direct 即 indirect。要記得非結合膽紅素其實也會慢慢和重氮試劑反應，所以計算出的 indirect 可能低估真正的非結合量。
正常血清膽紅素以 van den Bergh 法約 17–26 μmol/L（1–1.5 mg/dL）；正常族群 95% 的人總膽紅素落在 3.4–15.4 μmol/L（0.2–0.9 mg/dL）。臨床操作上，當 direct 佔總膽紅素 <15% 時視為非結合型高膽紅素血症；反過來說，血清裡只要出現一點點真正的結合膽紅素，就提示有顯著的肝膽病理。
進階一點要認識 delta bilirubin（delta fraction、biliprotein）：當肝臟排泄結合膽紅素受阻、結合物累積在血中時，部分結合膽紅素會共價結合到白蛋白。它隨白蛋白的長半衰期（18–20 天）清除，遠長於膽紅素本身（約 4 小時）。這解釋了兩個臨床謎題：(1) 有些恢復期病人結合型高膽紅素卻沒有膽紅素尿——因為 delta bilirubin 雖是結合型卻綁在白蛋白上，不被腎絲球濾出；(2) 有些病人臨床看起來在康復、膽紅素卻降得異常慢。
尿膽紅素的判讀同理：尿裡的膽紅素一律是結合型，dipstick（Ictotest）陽性代表結合膽紅素無法從肝排出、暗示肝膽病；但久病膽汁鬱積、以 delta bilirubin 為主時可能出現偽陰性。
52.1.0.5 四、評估流程的第一刀：孤立性膽紅素上升（其他肝功能正常）
當病人只有膽紅素升、其他肝功能都正常時，先分結合還是非結合（Table 52-1）。
非結合型高膽紅素血症的鑑別有限，核心是判斷：到底是溶血（製造過多）還是肝臟攝取/結合受損。 - 溶血性疾病：遺傳性的有球形紅血球症、鐮形血球貧血、地中海型貧血、紅血球酵素缺乏（如 pyruvate kinase、G6PD）；後天性的有微血管病性溶血性貧血（如溶血尿毒症候群）、陣發性夜間血紅素尿、棘細胞貧血、免疫性溶血、瘧疾與焦蟲等寄生蟲感染。這些情況下血清膽紅素很少超過 86 μmol/L（5 mg/dL），除非合併腎或肝功能障礙、或急性溶血（如鐮形血球危象）。臨床上溶血會伴 LDH 上升、haptoglobin 下降、reticulocyte 上升。一個務必記住的陷阱：慢性溶血病人常有色素性（膽紅素鈣）膽結石，因此他們的高膽紅素也可能其實是膽總管結石造成。製造過多還包括無效造血（缺 B12、葉酸、鐵）、大量輸血、血腫吸收。 - 攝取/結合受損：某些藥物（rifampin、probenecid）減少肝攝取；遺傳性結合障礙有三個—— - Crigler-Najjar 第一型：極罕見，新生兒期 UDPGT 活性完全缺失，膽紅素 >342 μmol/L（>20 mg/dL），因核黃疸（kernicterus）造成神經損傷，常於嬰幼兒期死亡。 - Crigler-Najjar 第二型：較第一型常見些，UDPGT 活性降到通常 ≤10%，膽紅素 103–428 μmol/L（6–25 mg/dL），多能活到成年；phenobarbital 可誘導酵素活性而降膽紅素，但在併發疾病或手術壓力下仍可能 kernicterus。 - Gilbert 症候群：最常見，UDPGT 活性降至正常的 10–35%，輕度非結合型高膽紅素、血清值幾乎都 <103 μmol/L（6 mg/dL），常在壓力、併發疾病、飲酒或飢餓時才被注意到。發生率報告為人口的 3–7%，男性多於女性（比例約 1.5–7:1），臨床上良性、甚至可能有保護作用，處置就是衛教與安心保證（reassurance）。
結合型高膽紅素血症而其他肝功能正常者，是兩個罕見的遺傳病：Dubin-Johnson 症候群（MRP2 基因突變，膽紅素排入膽管受阻）與 Rotor 症候群（肝臟攝取轉運體 OATP1B1、OATP1B3 缺損）。兩者都以無症狀黃疸表現、本質良性，臨床上不需特地區分。
52.1.0.6 五、評估流程的第二刀：膽紅素上升伴其他肝功能異常——肝細胞性 vs 膽汁鬱積性
當結合型高膽紅素合併其他肝功能異常時，要把病人分成肝細胞性（hepatocellular）與膽汁鬱積性（cholestatic）兩大類，靠的是病史、理學檢查與酵素型態（Fig. 52-1）。
病史是評估不明黃疸最重要的一環：用藥（含成藥、保健食品、草藥、合成代謝類固醇）、可能的非經口暴露（輸血、靜脈/鼻吸毒品、刺青、性接觸）、旅遊史、接觸黃疸病人或污染食物、職業性肝毒物、飲酒、黃疸持續時間，以及伴隨症狀。關節痛肌肉痛先於黃疸提示病毒性或藥物性肝炎；突發劇烈右上腹痛加上發冷顫抖提示膽總管結石與上行性膽管炎。
理學檢查先看營養狀態：顳肌與近端肌肉消瘦提示久病（胰臟癌、肝硬化）。慢性肝病徵象（蜘蛛痣、手掌紅斑、男性女乳、海蛇頭、Dupuytren 攣縮、腮腺腫大、睪丸萎縮）常見於進展期酒精性肝硬化。左鎖骨上淋巴結（Virchow node）或臍周結節（Sister Mary Joseph nodule）提示腹腔惡性腫瘤。腹部要評估肝脾大小、有無腹水；硬而結節的肝或明顯腹部腫塊提示惡性；右上腹壓痛伴吸氣時呼吸暫停（Murphy sign）提示膽囊炎。
實驗室：除了總/直接膽紅素，要驗 AST、ALT、ALP 來分型，再加 albumin 與 prothrombin time 評估肝功能。原則是——肝細胞性病人 aminotransferase 升幅不成比例地大於 ALP；膽汁鬱積性則 ALP 升幅不成比例地大於 aminotransferase。膽紅素兩者都會明顯升，幫不上鑑別的忙。Albumin 低提示慢性過程（肝硬化、癌）；albumin 正常較像急性（病毒性肝炎、膽總管結石）。PT 延長代表維生素 K 缺乏或顯著肝細胞功能不良；打了維生素 K 仍不能矯正 PT，代表嚴重肝細胞損傷。
52.1.0.6.1 肝細胞性疾病（Table 52-2）
包括病毒性肝炎（A、B、C、D、E，以及 EBV、CMV、HSV）、酒精性肝炎、各種原因末期肝硬化、藥物與環境毒物。Wilson 病主要見於年輕成人（約 3–55 歲），自體免疫肝炎典型見於年輕至中年女性但任何年齡與性別都可能。酒精性肝炎靠酵素型態與病毒/毒物性區分：AST 對 ALT 比值至少 2:1，且 AST 很少超過 300 U/L；而急性病毒性肝炎與毒物性損傷嚴重到造成黃疸時，aminotransferase 通常 >500 U/L，且 ALT ≥ AST。AST/ALT <8 倍正常值在肝細胞性或膽汁鬱積性都可能見到，但 25 倍以上主要見於急性肝細胞疾病；肝硬化造成的黃疸 aminotransferase 可能正常或僅輕升。
診斷上，懷疑肝細胞性時驗：hepatitis A IgM、HBsAg 與 anti-HBc IgM、HCV RNA，視情況加 hepatitis E IgM。HCV 抗體可能要 6 週才驗得到，懷疑急性 C 肝時並不可靠。視情況加 D 肝、EBV、CMV。Wilson 病初篩 ceruloplasmin；自體免疫肝炎驗 ANA、anti-smooth muscle 抗體與特定免疫球蛋白。藥物性肝損傷分可預測、劑量依賴（典型如 acetaminophen）與不可預測、特異質性（idiosyncratic）（如 isoniazid）。環境毒物例子有 vinyl chloride、含 pyrrolizidine alkaloid 的牙買加灌木茶、以及含 amatoxin 的毒鵝膏（Amanita phalloides、A. verna）。
52.1.0.6.2 膽汁鬱積性疾病：先分肝內 vs 肝外（Table 52-3）
酵素型態指向膽汁鬱積時，第一步是分肝內還是肝外——而病史、理學、抽血常常分不出來，所以下一步是超音波。超音波便宜、無輻射，對肝內外膽管擴張的偵測敏感度與特異度都高：沒擴張 → 肝內膽汁鬱積；有擴張 → 肝外（阻塞）。偽陰性見於膽總管部分阻塞，或肝硬化、原發性硬化性膽管炎（PSC）因纖維化使肝內膽管擴不開。
超音波雖能提示肝外阻塞，卻常難以定位或找出阻塞原因——尤其遠端膽總管被腸氣遮住。接下來可用 CT、MRCP、ERCP、PTC、EUS。CT 與 MRCP 在評估胰頭、找出遠端膽總管結石（特別膽管未擴張時）優於超音波；ERCP 是診斷膽總管結石的金標準，且能治療（取石、放支架）；PTC 在 ERCP 失敗（近端阻塞或腸胃道解剖改變）時可替代。MRCP 在多數情況已取代 ERCP 成為初步診斷工具；EUS 偵測膽管阻塞的敏感度/特異度與 MRCP 相當，還能對疑似惡性病灶切片。
肝內膽汁鬱積的診斷常靠血清學加肝切片，原因眾多：病毒性肝炎（B、C 可造成纖維化膽汁鬱積性肝炎，A、E、酒精性、EBV/CMV 也可呈膽汁鬱積表現）、藥物（最常見是合成代謝與避孕類固醇，另有 chlorpromazine、erythromycin estolate、TMP-SMX、ampicillin 與 clavulanic acid 等）、原發性膽汁性膽管炎（PBC，自體免疫、好發女性，抗粒線體抗體 AMA 在 95% 病人陽性）、PSC（大膽管破壞與纖維化，靠 MRCP 顯示特徵性節段性狹窄診斷，約 75% 合併發炎性腸道疾病）、消失性膽管症候群、遺傳性（PFIC、BRIC）、懷孕膽汁鬱積、TPN、敗血症等。加護病房病人出現膽汁鬱積，首先想敗血症、缺血性肝炎（休克肝）與 TPN 相關黃疸；骨髓移植後黃疸多為靜脈閉塞病（竇狀隙阻塞症候群）或移植物抗宿主病。
52.1.0.7 🩺 肝功能型態速查表
| 型態 | AST/ALT | ALP | 膽紅素 | 想到 |
|---|---|---|---|---|
| 肝細胞性 | ↑↑↑（急性肝炎 >500 U/L，25 倍以上多為急性） | 輕升 | ↑ | 病毒、藥物、毒物 |
| 膽汁鬱積性 | 輕升 | ↑↑↑ | ↑（direct） | 阻塞、PBC、PSC、藥物 |
| 酒精性 | AST > ALT（≥2:1，AST 罕見 >300） | ↑ | ↑ | 酒精性肝炎、肝硬化 |
| 肝硬化 | 正常或輕升 | ↑ | ↑ | 末期肝病 |
AST > ALT（≥2:1） → 想酒精性 / 肝硬化 ALT ≥ AST 且 >500 → 想急性病毒性 / 毒物性
52.1.0.8 🚨 紅旗與務必記住的陷阱
- 無痛性黃疸 + 體重減輕 + 老人 + 灰白便 → 胰頭癌 / 膽管癌，務必查惡性腫瘤。
- 發燒 + 右上腹痛 + 黃疸（Charcot 三聯徵） → 上行性膽管炎；加上休克與意識改變即 Reynolds 五聯徵。
- 慢性溶血病人黃疸別只想到溶血——色素性膽結石→膽總管結石也很常見。
- 結合型高膽紅素「恢復期」沒有膽紅素尿、膽紅素降得慢 → 想 delta bilirubin，不是治療失敗。
- 超音波膽管沒擴張不能完全排除阻塞（部分阻塞、肝硬化、PSC 可偽陰性）。
- （台灣臨床）膽道結石與相關膽管炎在門急診常見，懷疑時及早安排影像與膽道引流評估。
52.1.0.9 🎯 醫學生最該記住的 7 件事
- 三刀決策樹：先分結合 vs 非結合 → 再分肝細胞性 vs 膽汁鬱積性（看酵素型態）→ 膽汁鬱積再用超音波分肝內 vs 肝外。
- 非結合 vs 結合的物化差異決定一切：非結合脂溶、綁白蛋白、不過尿；結合水溶、可過尿——尿裡有膽紅素必定是結合型，代表肝膽病。
- 非結合型升高想溶血（膽紅素少 >5 mg/dL）、Gilbert（人口 3–7%、<6 mg/dL、飢餓壓力誘發、良性 reassurance）、Crigler-Najjar；結合型而肝功能正常想 Dubin-Johnson / Rotor。
- 酵素型態分肝細胞性 vs 膽汁鬱積性：AST/ALT 不成比例升 = 肝細胞性；ALP 不成比例升 = 膽汁鬱積性；膽紅素兩者都升、不能鑑別。
- 數字要記牢：酒精性 AST:ALT ≥2:1 且 AST 罕見 >300；急性病毒/毒物 aminotransferase >500 且 ALT ≥ AST；PBC 的 AMA 陽性率 95%、PSC 約 75% 合併 IBD。
- 膽汁鬱積分肝內/肝外首選超音波：擴張 = 肝外（再 CT/MRCP/EUS/ERCP，ERCP 是膽總管結石金標準且能治療，MRCP 已成多數情況的初步工具）；不擴張 = 肝內。
- 別忘功能指標：albumin 低提示慢性（肝硬化/癌），PT 延長且打維生素 K 不能矯正提示嚴重肝細胞損傷。
來源：Harrison 22e Ch.052。