91.1 🎓 醫學生版

對象：M3-M6 醫學生。這一章請用三條主線去記：第一，無痛性血尿（painless hematuria）是尿路上皮癌的招牌表現，不論肉眼或顯微血尿都不能當作單純尿路感染打發；第二，抽菸是壓倒性的頭號危險因子，九成的膀胱癌發生在現在或曾經吸菸的人身上；第三，治療完全由分期決定——非肌肉侵犯（NMIBC）以經尿道切除加膀胱內灌注為主、肌肉侵犯（MIBC）要根除性膀胱切除或保膀胱化放療、轉移則在 2023 年後由「免疫檢查點抑制劑加抗體藥物複合體」取代了沿用數十年的鉑類化療。把這三條主線串起來，整章的邏輯就清楚了。

91.1.0.1 📌 一頁重點

  • 流行病學：膀胱癌是美國第六常見癌症，每年約 82,290 新診斷、16,710 死亡；診斷中位年齡 73 歲，男性發生率約為女性的四倍，白人多於亞洲人。腎盂、輸尿管等非膀胱尿路癌另估每年約 20,000 新病例、5,000 死亡。
  • 危險因子：抽菸是壓倒性首位（90% 病例發生在現吸菸或曾吸菸者）；芳香胺（aromatic amines，如 benzidine、β-naphthylamine）等職業暴露、飲水砷污染、皮革／油漆／橡膠／紡織／印刷業化學品；慢性發炎（血吸蟲、長期留置導尿管）導致鱗狀細胞癌；Lynch syndrome（上泌尿道癌）；cyclophosphamide、骨盆放療、pioglitazone（小幅風險）。約三分之一的膀胱癌可靠戒菸等生活型態改變預防。
  • 組織學：尿路上皮癌（urothelial carcinoma，舊稱 transitional cell carcinoma）約佔 90%；鱗狀細胞癌、腺癌、小細胞癌、肉瘤樣癌等非尿路上皮型合計 ≤10%。
  • 表現：無痛性血尿（肉眼或顯微）是最常見的初始表現；偶見側腹痛（上泌尿道腫瘤或腫瘤阻塞輸尿管口造成腎水腫）；極少數一開始就惡病質與廣泛轉移。
  • 診斷：尿液細胞學（對高惡性度敏感度僅約 50%）＋膀胱鏡（藍光／窄頻影像可提升小型扁平腫瘤偵測率）；CT urogram（腎功能差改 MR urogram）評估上泌尿道；確診與分期靠 TURBT（經尿道膀胱腫瘤切除）。轉移病人應做腫瘤組織或 ctDNA 基因定序。
  • 分期：NMIBC 約佔 75%（Tis/CIS、Ta、T1，未侵犯肌層 muscularis propria）；MIBC 約佔 18%（T2 侵入肌層、T3 穿透至膀胱周圍、T4 侵犯鄰近器官）；轉移約佔 3%。5 年存活：局限膀胱（stage I–II）70–90%、穿透或區域淋巴結（stage III）39–50%、遠端轉移（stage IV）僅約 8%。
  • 治療：
    • NMIBC：TURBT 為主軸；低風險者 24 小時內單次膀胱內灌注（mitomycin C／epirubicin／gemcitabine）可降早期復發約 12%；中高風險者每週 BCG 灌注連 6 週，復發率由 50% 降至 29%、進展為 MIBC 風險降 27%，再加維持性 BCG。BCG 無效者考慮膀胱切除、或 nadofaragene firadenovec／pembrolizumab。
    • MIBC：cisplatin 為基礎的新輔助化療＋根除性膀胱切除＋尿流改道（迴腸導管、Indiana pouch 或新膀胱）；或精選病人保膀胱化放療（約 65% 可治癒）；高風險術後病理可給輔助 nivolumab。
    • 轉移：第一線 enfortumab vedotin＋pembrolizumab（EV+P）自 2023 年取代鉑類化療（中位整體存活 31.5 vs 16.2 個月）；FGFR 變異用 erdafitinib；後線 sacituzumab govitecan。

91.1.0.2 一、流行病學與危險因子：為什麼一定要問抽菸與職業史

膀胱癌在美國是第六常見的癌症診斷，每年約有 82,290 例新病例與 16,710 例死亡。因為腎盂的癌症常被歸入「腎臟癌」一起統計，非膀胱尿路癌（腎盂、輸尿管、尿道）的真實發生率較難精確掌握，但估計每年另有約 20,000 例新病例與 5,000 例死亡。整體而言這是僅次於攝護腺癌的第二常見泌尿生殖系統癌症。診斷時的中位年齡為 73 歲，是個典型的老年疾病；男性受影響的頻率約為女性的四倍，白人也多於亞洲族群。

危險因子裡最該牢記的是抽菸。原文講得很直接：在所有新診斷的膀胱癌中，90% 發生在現在或曾經吸菸的人身上——菸草煙霧中估計含有超過 70 種已確認的致癌物。更值得拿來衛教病人的數字是，毒理學家估計約三分之一的膀胱癌可以靠單純改變生活型態（尤其是戒菸）來預防。所以面對血尿病人，問清楚抽菸史不只是例行公事，而是直指病因。

除了抽菸，環境與職業暴露是第二組要問的線索。芳香胺（aromatic amines）如 benzidine 與 β-naphthylamine 可存在於工業染料中，飲水中的砷污染在開發中國家也與膀胱癌相關；皮革、油漆、橡膠、紡織、印刷業使用的多種化學品，以及美髮業者接觸的染髮劑與噴霧，都被認為會增加風險。抗糖尿病藥 pioglitazone 長期使用有小幅風險，已被寫進其仿單警語。慢性發炎則是鱗狀細胞癌的重要背景——在開發中國家長期感染血吸蟲（schistosomiasis）的病人，以及長期留置導尿管的截癱病人，鱗狀膀胱癌明顯增加。

遺傳方面，約七分之一的膀胱或尿路癌病人帶有可遺傳的胚系基因風險，但找不到單一主導的突變。最該記的是 Lynch syndrome：錯配修復基因（MLH1、MSH2、MSH6 等）缺陷造成微衛星不穩定，特別容易發生腎盂與輸尿管的上泌尿道癌；此外 Cowden disease（PTEN 突變）與視網膜母細胞瘤（RB1 突變）會增加膀胱癌風險。（台灣臨床：在台灣與部分亞洲地區，含馬兜鈴酸的中草藥所致的上泌尿道尿路上皮癌是值得警覺的本土議題，問診時別忘了草藥史。）

91.1.0.3 二、臨床表現與診斷流程：無痛性血尿不可輕忽

對大多數病人來說，無痛性血尿（painless hematuria，肉眼或顯微均可）是泌尿道癌的初始表現。這裡有個性別上的陷阱：女性的惡性血尿常被誤當成尿路感染或月經出血。原文的處理原則很實用——若初始尿液檢查同時看到泌尿道感染，給抗生素治療是合理的，但只要血尿持續就必須進一步檢查；至於男性的無痛性血尿幾乎一定不正常，必須查到底。少數病人會以側腹痛表現，可能是上泌尿道（腎盂、輸尿管）腫瘤，或膀胱腫瘤阻塞輸尿管口造成腎水腫；只有極少數一開始就出現明顯惡病質與廣泛轉移。

不論男女，初始檢查都應包括尿液細胞學與膀胱鏡的直接目視檢查。要記住細胞學的限制：即使是高惡性度膀胱癌，細胞學也只能找出約 50% 的病人，所以細胞學陰性不能排除癌症。除了細胞學，還要用 CT urogram 做腎臟與上泌尿道的影像評估，腎功能不佳者可改用 MR urogram。其他輔助性尿液檢查（FISH 偵測染色體變化、核分裂蛋白、膀胱腫瘤相關抗原等）可補抓一些細胞學漏掉的癌，但也會在沒有癌症的人身上出現異常結果，目前主要用於已確診病人的復發監測。對於小型、扁平的非侵襲性膀胱腫瘤，藍光膀胱鏡（blue light）或窄頻影像（narrow-band imaging）能提高偵測率，現已常規用於追蹤。若膀胱沒有異常但懷疑上泌尿道腫瘤，則以輸尿管鏡或逆行性腎盂攝影檢視上泌尿道。

確診與初步分期的關鍵步驟是完整的內視鏡切除取得組織——膀胱腫瘤用 TURBT（經尿道膀胱腫瘤切除），上泌尿道腫瘤用內視鏡切除。所有轉移病人都應對腫瘤組織、循環腫瘤 DNA（ctDNA）或兩者進行基因定序；在較早期疾病中基因定序的角色仍在演進。

91.1.0.4 三、組織學與分子生物學：雙相表型決定行為

組織學上，尿路上皮癌（urothelial carcinoma，過去稱 transitional cell carcinoma）是最常見的型態，約佔 90%。尿路上皮癌腫瘤裡常可見到鱗狀、腺體、微乳頭狀（micropapillary）、漿細胞樣（plasmacytoid）、肉瘤樣（sarcomatoid）等變異特徵，但純變異型很少見；其中微乳頭狀與漿細胞樣變異與較差的手術預後相關。非尿路上皮的變異型（鱗狀細胞癌、腺癌、小細胞癌、癌肉瘤）合計只佔 ≤10%。

分子層面的核心概念是雙相表型（biphasic phenotype），這直接對應到臨床行為：(1) 低惡性度乳突狀腫瘤常復發但很少侵犯或轉移；(2) 高惡性度（有時為扁平）腫瘤早期就侵犯、導致致命的轉移。兩種表型早期都有第 9 號染色體（9q、9p）的雜合性缺失。低惡性度腫瘤以 RAS/RAF 路徑改變為特徵，60–80% 帶有活化型 FGFR3 突變或融合——這個數字直接連到後面 erdafitinib 的標靶治療；高惡性度侵襲表型則以 TP53、RB1 突變，CDH1（E-cadherin）改變與 VEGFR2 表現增加為特徵。上泌尿道（腎盂、輸尿管）尿路上皮癌則有 10–20% 與 Lynch syndrome 的錯配修復缺陷相關，因此原文建議對診斷年齡 <60 歲、或有 Lynch 相關家族史的上泌尿道尿路上皮癌病人做胚系基因檢測。2017 年發表的膀胱癌 TCGA 計畫進一步指出，約 71% 病人帶有可被現有或開發中藥物標靶的基因改變，並用 RNA 定序分出五種內在分子亞型，正在推動以基因突變輪廓為導向的臨床試驗設計。

91.1.0.5 四、分期與預後：治療策略的分水嶺

膀胱癌的分期取決於腫瘤在膀胱壁的侵犯深度、淋巴結侵犯，以及是否擴散到周邊與遠端器官，臨床上會把病人分成三大族群。約 75% 的膀胱癌診斷時為非肌肉侵犯（NMIBC）、約 18% 侵入或穿透肌層、僅約 3% 已遠端轉移。NMIBC 的定義是腫瘤只侷限在上皮層（CIS 與 Ta）或只穿入尿路上皮下的結締組織（T1），但未侵入肌層（muscularis propria）。肌肉侵犯膀胱癌（MIBC）則指侵入肌層（T2）、穿透肌層至漿膜（T3）、或侵犯鄰近骨盆器官如直腸、攝護腺、陰道、子宮頸（T4）。淋巴結分期依真骨盆內單顆（N1）、兩顆（N2）、或總髂淋巴結（N3）區分；超過總髂淋巴結即視為轉移（M1）。

把分期記住的最好方法是連到存活率，因為這串數字最能說明「為什麼早期發現如此重要」：局限於膀胱的疾病（stage I–II）5 年整體存活率達 70–90%；穿透膀胱或擴散到區域淋巴結（stage III）降為 39–50%；一旦遠端轉移（stage IV）只剩約 8%。換言之，無痛性血尿能不能被認真檢查，往往就是 90% 與 8% 的差別。

91.1.0.6 五、非肌肉侵犯膀胱癌（NMIBC）：TURBT 加膀胱內灌注

NMIBC 的治療主軸是在手術室以 TURBT 切除所有可見腫瘤。接著依復發風險（依腫瘤數目、大小、惡性度、是否有 CIS、是否 T1 等特徵）分成低、中、高風險來決定後續膀胱內灌注。低風險病人在 TURBT 後 24 小時內給予單次膀胱內化療（mitomycin C、epirubicin 或 gemcitabine），統合分析顯示可降低早期復發約 12%。

中、高風險病人的標準治療是 BCG（卡介苗，Bacille Calmette-Guérin）膀胱內灌注：每週一次連續 6 週的誘導療程，可把復發率從 50% 降到 29%，並使進展為 MIBC 的風險降低 27%——這兩個數字是 NMIBC 段最該背的。誘導後再依 SWOG 排程給維持性 BCG，能比單獨誘導更進一步降低復發。BCG 一般耐受良好，副作用包括排尿疼痛、頻尿、膀胱痙攣、血尿，少數（<5%）會出現像散播性 BCG 感染的全身性發炎反應。

BCG 失敗如何處理是常考重點。若初次 BCG 後很久才復發，可考慮再來一個療程；但對於第二次足量 BCG 後仍復發、或在初次 BCG 後 6 個月內復發的病人，因進展為 MIBC 甚至轉移的風險高，原文建議根除性膀胱切除。對於不適合或拒絕手術者，則可用非 BCG 的膀胱內藥物（nadofaragene firadenovec、mitomycin C、gemcitabine、docetaxel、valrubicin）或全身性 PD-1 抑制劑 pembrolizumab，在一小部分病人達到持久反應。

91.1.0.7 六、肌肉侵犯膀胱癌（MIBC）：膀胱切除、保膀胱與圍手術期全身治療

MIBC 若無轉移證據，要積極治療才有治癒機會。標準路徑是 cisplatin 為基礎的新輔助化療，接著根除性膀胱切除加骨盆淋巴結廓清與尿流改道。為什麼一定要加化療？因為單靠手術只有約一半病人能治癒，而統合分析顯示術前用含 cisplatin 的合併化療能帶來約 5–10% 的絕對整體存活益處；非 cisplatin 的化療方案則被證實較差，所以若病人因功能狀態或共病（例如腎功能不佳）不適合 cisplatin，原文建議直接手術、不要勉強做新輔助化療。術後輔助 cisplatin 化療有類似益處，但部分病人術後恢復不及時程。高風險術後病理（pT3-4、N+）的膀胱與上泌尿道病人，輔助 PD-1 抑制劑 nivolumab 可比觀察組改善無病存活約 30%，已是標準選項之一。

膀胱切除的術式因性別而異：男性做膀胱攝護腺切除（連同膀胱、攝護腺與骨盆淋巴結），女性做前骨盆廓清（連同膀胱、子宮、卵巢、子宮頸與骨盆淋巴結）。膀胱移除後有三種尿流改道方式：迴腸導管（ileal conduit）把雙側輸尿管接到一段迴腸並經腹壁造口排尿到體外集尿袋；可控性尿流貯尿囊（continent reservoir，即 Indiana pouch）做成貯尿囊置於腹壁下，病人每天數次自行導尿排空；新膀胱（neobladder）則把貯尿囊接到殘餘尿道、讓病人經尿道排尿。要提醒病人的長期影響：所有尿流改道都會改變小腸生理，術後第一個月常再掉 10–15 磅體重，且可能出現 維生素 B12 偏低。

並非所有 MIBC 都要切除整個膀胱。保膀胱合併模式治療（bladder-sparing combined-modality therapy）——在沒有 CIS 也沒有腎水腫的精選病人，先做最大程度 TURBT 清除可見腫瘤，再給同步化放療，約 65% 可達治癒，且多數能保留膀胱；達完全反應者需規則膀胱鏡追蹤，復發則施行救援性膀胱切除。另外，對極少數位於膀胱頂（dome）的單一 T2 腫瘤，可考慮部分膀胱切除保留接近生理的排尿功能。

至於上泌尿道尿路上皮癌，高風險者首選腎輸尿管切除術（nephroureterectomy，含輸尿管膀胱袖口）；腎功能下降、需保留腎元以避免洗腎者可做節段性輸尿管切除。圍手術期化療或術後 PD-1 免疫治療現已寫入上泌尿道尿路上皮癌的國家指引。

91.1.0.8 七、轉移性疾病：2023 年的典範轉移

數十年來，轉移性尿路上皮癌的初始標準治療都是鉑類為基礎的全身化療。但 2023 年發生了典範轉移：enfortumab vedotin（一種針對 nectin-4、攜帶 MMAE 細胞毒酬載的抗體藥物複合體）合併 PD-1 抑制劑 pembrolizumab（簡稱 EV+P）取代了鉑類化療，成為第一線首選。在第三期隨機試驗中，EV+P 的中位整體存活達 31.5 個月，遠優於鉑類化療的 16.2 個月——這個近乎翻倍的數字是本章的高峰，務必記住。

第一線 EV+P 進展後的最佳第二線尚未定論。第二線選項包括鉑類化療，或對帶有活化型 FGFR 基因改變的病人使用 FGFR 抑制劑 erdafitinib（呼應前面低惡性度腫瘤 60–80% 帶 FGFR3 改變的分子背景）。對於已接受過鉑類化療且用過 PD-1/PD-L1 抑制劑後仍進展者，針對 Trop-2、攜帶拓樸異構酶抑制劑 SN-38 酬載的抗體藥物複合體 sacituzumab govitecan 是第三線選項。在 EV+P 成為第一線之前，對化療有反應或穩定的病人，維持性 PD-L1 抑制劑 avelumab 曾顯示優於單獨化療的整體存活益處。

選擇藥物時，毒性輪廓常是個別化決策的關鍵。鉑類化療常見腎功能不全、骨髓抑制、噁心與神經病變；enfortumab vedotin 以神經病變為劑量限制毒性，另有少見但嚴重的皮膚毒性與新發糖尿病；sacituzumab govitecan 常見骨髓抑制與需靜脈輸液的嚴重腹瀉。PD-1/PD-L1 抑制劑很少骨髓抑制，但可能出現嚴重的免疫相關毒性（大腸炎、肺炎、肝炎、腎炎、心肌炎、甲狀腺低下、Guillain-Barré 症候群、腎上腺功能不全等）。erdafitinib 則以高磷血症、指甲營養不良性變化與罕見的中心性漿液性視網膜病變為特徵，因此使用 FGFR 抑制劑時建議定期眼科評估。

91.1.0.9 🎯 醫學生最該記住的 7 件事

  1. 無痛性血尿（肉眼或顯微）是尿路上皮癌的招牌；女性別誤當尿路感染或月經，血尿持續就要查；男性無痛血尿幾乎一定不正常。
  2. 抽菸是壓倒性首位危險因子——90% 病例發生在現吸菸或曾吸菸者，約 1/3 膀胱癌可靠戒菸預防；另記芳香胺職業暴露、血吸蟲（→鱗狀細胞癌）、Lynch syndrome（→上泌尿道癌）。（台灣臨床：別忘了馬兜鈴酸／中草藥史。）
  3. 尿路上皮癌約佔 90%；確診與分期靠 TURBT，尿液細胞學對高惡性度敏感度僅約 50%。
  4. 分期決定一切：NMIBC（Tis/Ta/T1，約 75%）／MIBC（T2+，約 18%）／轉移（約 3%）；存活從局限的 70–90% 一路掉到轉移的約 8%。
  5. NMIBC：TURBT 為主；高風險用 BCG，復發 50%→29%、進展風險降 27%；BCG 失敗考慮膀胱切除或 pembrolizumab／nadofaragene。
  6. MIBC：cisplatin 新輔助化療＋根除性膀胱切除（單手術僅約一半治癒，化療加約 5–10% 存活），或保膀胱化放療（約 65% 治癒）；高風險術後給輔助 nivolumab。腎功能差不適合 cisplatin 就直接開刀，別用較差的非 cisplatin 方案。
  7. 轉移第一線是 EV+P（enfortumab vedotin＋pembrolizumab），2023 年取代鉑類（OS 31.5 vs 16.2 個月）；FGFR 變異用 erdafitinib，後線 sacituzumab govitecan。

來源：Harrison 22e Ch.091。