422.1 🎓 醫學生版

對象：M3-M6 醫學生。骨頭（bone）看起來是一塊不會動的硬組織，實際上它是全身代謝最活躍的器官之一——一生都在被「拆掉重蓋（remodeling）」，同時還身兼鈣、磷、鎂的倉庫，並提供造血幹細胞的家。本章請抓住三條主軸：第一，鈣磷恆定靠 PTH、1,25-Vit D、FGF-23 三個荷爾蒙互相牽制；第二，骨頭由成骨細胞（osteoblast）蓋、破骨細胞（osteoclast）拆、骨細胞（osteocyte）當總指揮，現代骨質疏鬆藥物全都是打在這條軸的某個環節上；第三，「鈣磷數值異常」與「骨頭結構異常」是兩個層次的問題，前者看生化、後者看影像與骨密度。讀的時候把生理當骨架，疾病掛上去就好記。這是盧醫師的內分泌核心領域。

422.1.0.1 📌 一頁重點

  • 三大調控荷爾蒙：PTH 升血鈣（促骨吸收、增加腎臟遠端小管回收鈣、活化 1,25-Vit D、同時排磷）；1,25-(OH)₂ Vit D（calcitriol） 是活性維生素 D，主作用在腸道增加鈣與磷吸收；FGF-23 由骨細胞分泌，是降磷荷爾蒙，會排磷並抑制 1,25-Vit D。輔以 calcitonin（成人作用小，直接抑制破骨細胞）。
  • 血鈣：總鈣 8.5-10.5 mg/dL（2.2-2.6 mmol/L），其中約 50% 是有離子化（ionized）的活性鈣（1.1-1.3 mmol/L）；白蛋白低時要校正——校正鈣 = 測得鈣 + 0.8 ×（4 − albumin）；酸中毒或急重症時直接測 ionized Ca 最準。
  • 血磷：正常 2.5-4.5 mg/dL（0.75-1.45 mmol/L），85% 在骨頭。PTH 與 FGF-23 都促磷排泄。高磷血症定義為禁食血磷 >5.5 mg/dL（1.8 mmol/L），最常見原因是腎衰竭。
  • 維生素 D 活化兩步：皮膚（UV-B 作用於 7-脫氫膽固醇）或飲食 → 肝臟 25-羥化（成 25-(OH) D，貯存型、抽血指標）→ 腎臟 1α-羥化（成 1,25-(OH)₂ D，活性型）。抽血看 25-(OH) D，不看 1,25-D。
  • 骨細胞三人組：osteoblast 蓋骨並分泌 RANK-L 與其誘餌 OPG；osteocyte 是力學感受器、分泌 sclerostin（抑制成骨）；osteoclast 靠 RANK-RANK-L 活化、用 cathepsin K 與酸拆骨。
  • 骨質疏鬆症定義：DXA T-score ≤ -2.5，或已發生脆弱性骨折（fragility fracture，如脊椎、髖、腕）。
  • 藥物對應骨生理：bisphosphonate 與 denosumab 抑制破骨（抗吸收）；teriparatide／abaloparatide（PTH 類似物）與 romosozumab（抗 sclerostin 抗體）促成骨（合成型）。

422.1.0.2 一、骨頭是活的：細胞、重塑與標記

骨頭由皮質骨（cortical/compact bone，長骨外殼）與小樑骨（trabecular/cancellous bone，內部網狀支撐）組成，前者管強度、後者管代謝彈性。骨基質（matrix）的有機部分有 90-95% 是第一型膠原蛋白（type I collagen），其餘是骨鈣素（osteocalcin）、骨橋蛋白（osteopontin）等非膠原蛋白；礦物相則是結晶度不高的 氫氧基磷灰石（hydroxyapatite），由鈣與磷組成，沉積在膠原纖維之間的「洞」裡，形成「軟韌膠原 + 硬脆礦物」的兩相複合材料，正好兼顧抗壓與抗拉。第一型膠原 α1（COL1A1）或 α2（COL1A2）鏈上單一胺基酸取代就會打亂骨頭結構，造成成骨不全症（osteogenesis imperfecta），這也提醒我們膠原基質對骨頭有多重要。骨骼血流豐富，接受約 10% 的心輸出量。

骨頭的維護靠三種細胞分工。成骨細胞（osteoblast） 來自間葉細胞（mesenchymal）系，負責分泌骨基質（osteoid）並調控其礦化，它分泌的鹼性磷酸酶（alkaline phosphatase）對礦化不可或缺（推測是靠水解礦化抑制物如焦磷酸 pyrophosphate）。成骨細胞的發育受 Runx2、osterix（SP7）等轉錄因子調控，並受 BMP、wnt 訊號驅動。成骨細胞蓋完骨後，一部分會被埋進基質變成 骨細胞（osteocyte），這群細胞占骨內細胞的絕大多數，是感受機械應力的「力學感受器（mechanosensor）」，並分泌兩個關鍵荷爾蒙：sclerostin（抑制 wnt 訊號、踩成骨剎車）與 FGF-23（調控磷）。破骨細胞（osteoclast） 則來自造血系（與巨噬細胞同源），是多核細胞，靠 M-CSF 與 RANK-L 訊號分化成熟，附著在骨面形成密封區後分泌氫離子、氯離子與 cathepsin K 等蛋白酶，在酸性微環境裡溶掉礦物與基質。

這三者協調出 骨重塑（bone remodeling） 的循環：破骨細胞先把舊骨吸收掉（resorption）→ 短暫反轉期 → 成骨細胞進駐填補新骨（formation），整個由骨細胞當總指揮，組成「基本多細胞單位（basic multicellular unit, BMU）」。成人骨頭仍持續重塑，每年大約有 18% 的骨骼鈣質被沉積與移除，可見骨頭是個高度活躍的代謝組織。臨床上可以抽血追蹤這兩股力量：成骨指標看骨特異性鹼性磷酸酶、osteocalcin、第一型前膠原 N 端片段（P1NP）；破骨指標看膠原降解產物如交聯肽（CTX、NTX）。理解這套「拆-蓋」循環，後面的藥物機轉就一目了然。

422.1.0.3 二、鈣的恆定：PTH 與 1,25-Vit D 的雙人舞

成人體內有 1-2 kg 的鈣，其中 超過 99% 存在骨骼裡，當作機械支撐兼鈣的倉庫；剩下不到 1% 在細胞與體液中，但這一小撮卻負責神經肌肉活性、分泌與訊號傳遞等關鍵功能，所以血中 離子化鈣（ionized calcium）必須維持在很窄的範圍（1.1-1.3 mmol/L）。血中總鈣正常為 8.5-10.5 mg/dL（2.2-2.6 mmol/L），其中約 50% 是離子化的活性鈣，其餘 40% 與白蛋白等帶負電的蛋白結合、約 10% 與磷酸、檸檬酸等陰離子鬆散結合。因為有將近一半的鈣黏在蛋白上，血中蛋白濃度改變會直接影響總鈣讀值，即使真正的離子鈣是正常的——這就是為什麼白蛋白低的病人要校正：校正鈣（mg/dL）= 測得鈣 + 0.8 ×（4 − 血清白蛋白 g/dL）。但要記住這只是粗估，急性病重或酸中毒時最好直接用鈣離子選擇性電極測 ionized Ca（酸中毒會降低鈣與蛋白的結合、抬高游離鈣）。

血鈣的調節靠三個器官的協同：當血中離子鈣下降，副甲狀腺細胞表面的 鈣感受器（calcium-sensing receptor, CaSR） 偵測到後就放出更多 PTH。PTH 接著三路出擊——在骨頭，透過成骨細胞表達 RANK-L 間接活化破骨細胞，把鈣從骨頭釋出；在腎臟，增加遠端小管的鈣回收、同時抑制近端小管的磷回收（所以 PTH 是「保鈣排磷」）；在腎臟還誘導 1α-羥化酶，催出更多 1,25-(OH)₂ Vit D，後者再到腸道增加鈣與磷的吸收。血鈣回升後，CaSR 感知到就把 PTH 關小——這是經典的負回饋。1,25-Vit D 本身也會回頭抑制副甲狀腺製造 PTH，這個負回饋是後面治療腎性副甲狀腺亢進的理論基礎。

腸道吸收鈣有主動（transcellular，由 1,25-Vit D 經 TRPV6 通道調控）與被動（paracellular）兩條路；胃酸有助於吸收，所以服用制酸劑或胃切除後的病人，碳酸鈣（calcium carbonate）要隨餐吃，或改用檸檬酸鈣（calcium citrate）。腎臟每天過濾 8-10 g 鈣，但只有 2-3% 排到尿裡：近端小管被動回收約 65%，亨利氏環粗升枝（cTAL）約 20%（受 CaSR 調控），遠端小管約 10%（高度受 PTH 與 1,25-Vit D 調控）。thiazide 利尿劑作用在遠端小管，會降低尿鈣（臨床上用來減少含鈣腎結石），而 loop diuretic 與鈉負荷則增加尿鈣排出。

422.1.0.4 三、磷與維生素 D：FGF-23 軸與活化兩步

磷的故事和鈣平行但有自己的調控者。體內約 600 g 磷，85% 在骨頭，其餘大量存在細胞內（ATP、核酸、磷脂、訊號分子都需要它），所以血磷其實只反映冰山一角。正常血磷為 2.5-4.5 mg/dL（0.75-1.45 mmol/L），且一天內可變動達 50%（受進食與日夜節律影響，清晨 7-10 點是低點，靜脈打葡萄糖會把磷壓進細胞），所以抽血最好在空腹基礎狀態測。腸道吸收磷的效率很高（約 65%，1,25-Vit D 可拉到 85-90%），因此血磷主要靠腎臟近端小管的磷回收率來控制，調控者有二：PTH（快速下調 NaPi-2a/2c 共轉運子 → 排磷）與 FGF-23（由骨細胞分泌，同樣抑制磷回收，且額外抑制 1,25-Vit D 合成 → 雙重降磷）。高磷飲食升 FGF-23、低磷飲食降之。

FGF-23 是理解多種磷代謝疾病的鑰匙。它的活化突變造成 體染色體顯性低磷佝僂症（ADHR）；而 X 染色體連鎖低磷佝僂症（XLH） 是最常見的遺傳性低磷佝僂症，源於 PHEX 基因失能突變導致 FGF-23 升高。後天的 腫瘤誘發骨軟化症（tumor-induced osteomalacia, TIO） 則是間葉性腫瘤分泌 FGF-23，切除腫瘤後數小時到數天內低磷就會完全恢復。針對 FGF-23 的單株抗體 burosumab 已核准用於 XLH 與 TIO，可矯正低磷、改善骨痛並癒合骨折。

維生素 D 嚴格說不是維生素而是荷爾蒙前驅物，因為皮膚可以自製。它的活化分兩步：第一步在肝臟 25-羥化，產生 25-(OH) D——這是血中主要的循環與貯存型，半衰期約 2-3 週，所以評估維生素 D 狀態抽的就是 25-(OH) D；第二步在腎臟 由 1α-羥化酶（CYP27B1 基因）催化，產生活性型 1,25-(OH)₂ D（calcitriol）。第二步受嚴格調控：PTH 與低血磷會誘導它（增產活性 D），而鈣、FGF-23 以及產物本身會抑制它。值得注意的是，肉芽腫疾病（sarcoidosis、結核、淋巴瘤）的巨噬細胞會表達不受調控的 1α-羥化酶，造成 1,25-Vit D 過量與高鈣血症，可用類固醇治療。維生素 D 來源上，植物來源是 D2（ergocalciferol）、動物來源是 D3（cholecalciferol），兩者生物活性相當。

維生素 D 缺乏的判讀以原文採用的美國國家醫學院（National Academy of Medicine）標準為準：25-(OH) D <15 ng/mL（37 nmol/L）會開始升高 PTH 並降低骨密度，>20 ng/mL（50 nmol/L）視為充足（老人、肥胖或有疾病者可能需要更高）。臨床上很多指引（如內分泌學會）會把 <20 ng/mL 定義為缺乏、20-30 為不足、>30 為理想，這是常用的操作門檻，記得不同來源略有差異即可，不要與上述國家醫學院標準混淆。缺乏的原因包括日照不足、飲食缺乏、吸收不良（短腸、胃繞道、終端迴腸疾病破壞腸肝循環）、慢性腎臟病（1α-羥化下降）、肝病（25-羥化下降）、藥物加速代謝（barbiturate、phenytoin、rifampin），以及肥胖（被脂肪組織隔離）。缺乏的後果幾乎都源於腸道吸收鈣障礙 → 低鈣 → 續發性副甲狀腺亢進 → 骨頭礦化不良；補充以 D2／D3 為主，腎病或副甲狀腺低下要用 calcitriol（活性型，跳過腎臟那步）。

422.1.0.5 四、骨質疏鬆症：最常見的代謝性骨病

骨質疏鬆症（osteoporosis）是骨量減少加上骨微結構劣化，使骨頭脆弱易折，是醫學生與臨床醫師都會反覆遇到的主題。它的診斷有兩條路，符合任一即可：第一是 DXA（雙能量 X 光吸收儀）測得 T-score ≤ -2.5（測腰椎與髖部）；第二是已經發生 脆弱性骨折（fragility fracture）——也就是站立高度跌倒或更輕微外力就骨折，最典型在脊椎、髖部、手腕，這種情況不論 T-score 多少都算骨質疏鬆。T-score 是與年輕健康成人巔峰骨量相比的標準差：≥ -1 為正常、-1 到 -2.5 為骨質減少（osteopenia）、≤ -2.5 為骨質疏鬆；停經前婦女與年輕人則改用與同齡相比的 Z-score。輔助工具還有評估骨小樑品質的 TBS（trabecular bone score）、抓無症狀脊椎壓迫性骨折的 VFA（vertebral fracture assessment），以及估算「未來十年骨折機率」的 FRAX，後者整合年齡、性別、體重、骨折史、家族史、抽菸、飲酒、類固醇使用等危險因子，幫助決定是否要治療。

病因分兩大類。原發性 包括停經後骨質疏鬆（estrogen 缺乏，骨流失加速）與老年性骨質疏鬆（兩性都會、與老化相關）。續發性 則要主動找出，因為治得了病因常能止住骨流失，臨床最重要的一個是 糖皮質素誘發骨質疏鬆（glucocorticoid-induced osteoporosis），是續發性骨質疏鬆的頭號原因；其他包括性腺低下（testosterone／estrogen 缺乏）、甲狀腺亢進、副甲狀腺亢進、維生素 D 缺乏、慢性腎或肝病、吸收不良（乳糜瀉、發炎性腸病）、多發性骨髓瘤，以及多種藥物（質子幫浦抑制劑 PPI、SSRI、芳香環酶抑制劑、GnRH agonist、抗癲癇藥、heparin），加上抽菸與酗酒。因此一個新診斷的骨質疏鬆病人，除了 DXA 之外，抽血排查續發原因很重要：鈣、磷、白蛋白、鹼性磷酸酶、25-(OH) Vit D、PTH、TSH，男性加驗 testosterone，再依臨床懷疑加做 24 小時尿鈣與肌酸酐、血清蛋白電泳（SPEP，排骨髓瘤）、組織轉麩醯胺酸酶抗體（懷疑乳糜瀉時）。

治療先打基礎再加藥。生活型態與營養：鈣攝取每天約 1200 mg（飲食加補充）、維生素 D 每天 800-2000 IU、規律負重與阻力運動、防跌、戒菸限酒。（台灣臨床：長者防跌與居家照明、浴室扶手等環境改善常被忽略，但對減少髖部骨折很關鍵。）藥物則對應到第一段講的骨生理：

  • 雙磷酸鹽（bisphosphonate）是第一線抗吸收藥，會黏在骨頭礦物表面、被破骨細胞吞噬後誘導其凋亡。常見口服 alendronate 70 mg 每週一次、risedronate 35 mg 每週一次、ibandronate 150 mg 每月一次；靜脈注射 zoledronic acid 5 mg 每年一次（適合腸胃道不適或順從性差者）。口服要空腹配大量開水並維持直立，以免食道刺激。
  • Denosumab 是抗 RANK-L 單株抗體，60 mg 皮下注射每半年一次，效果好但絕對不能任意停藥不接續其他藥，否則會出現「反彈性骨流失與多發性脊椎骨折（rebound fracture）」。
  • Teriparatide／abaloparatide 是 PTH（或 PTHrP）類似物，屬合成型（anabolic）藥物，每天皮下注射、療程約兩年，用於嚴重骨質疏鬆。
  • Romosozumab 是抗 sclerostin 單株抗體，藉解除 sclerostin 對成骨的抑制而促進骨形成兼抑制吸收，每月一劑共 12 劑，但有心血管事件的警示，需評估風險。這正好呼應前面骨細胞分泌 sclerostin 的生理。
  • 其他：raloxifene（SERM，兼顧骨與乳房，但增加深部靜脈栓塞風險）、calcitonin（鼻噴，效力弱、列為後線）。

對嚴重病人，常採序列治療（sequential strategy）：先用合成型藥（teriparatide／abaloparatide／romosozumab）把骨量拉起來，再換抗吸收藥（bisphosphonate／denosumab）固守成果——順序不可顛倒。雙磷酸鹽因為會長期殘留骨頭，口服約 5 年、靜脈約 3 年後可重新評估考慮藥物假期（drug holiday）；但 denosumab 不適用藥物假期，停用前一定要安排接續藥物以免反彈。常見錯誤包括：不校正白蛋白就誤判血鈣、做了 DXA 卻沒排查續發原因、denosumab 急停沒接續、雙磷酸鹽病人忽略口腔衛生導致顎骨壞死（ONJ）風險、開立長期類固醇卻沒預防骨質疏鬆。

422.1.0.6 五、骨軟化症、佝僂症與 Paget 氏病

骨軟化症（osteomalacia）與佝僂症（rickets） 的共同病理是 骨基質礦化不良（impaired mineralization）：基質有蓋出來，但鈣磷沒有好好沉積進去，於是骨頭變軟。成人稱骨軟化症，表現為骨痛、近端肌肉無力、易彎曲變形與骨折；兒童在生長板閉合前稱佝僂症，因為生長板的肥大型軟骨細胞層異常擴張，造成生長遲緩與骨骼變形。最常見的病因是 維生素 D 缺乏（低鈣、續發性副甲狀腺亢進、續發低磷三重打擊礦化），其次是各種低磷狀態（腎臟磷流失、XLH 等 FGF-23 相關疾病）。值得記的特例是：即使鈣磷正常，慢性酸中毒、長期使用雙磷酸鹽（會抑制氫氧基磷灰石結晶生長），以及遺傳性低磷酸酯酶症（hypophosphatasia，ALPL 基因失能、鹼性磷酸酶不足）也會造成骨軟化——因為礦化在低 pH 下無法進行，且需要鹼性磷酸酶水解礦化抑制物。治療針對病因：補維生素 D 加鈣（最常見）、補磷（低磷型），XLH／TIO 可用 burosumab。

Paget 氏病（Paget’s disease of bone） 是另一種畫面完全不同的骨病：它不是骨量太少，而是局部骨重塑過度且雜亂無章——破骨細胞先瘋狂拆骨，成骨細胞再急著補回去，結果蓋出結構紊亂、體積增大卻脆弱的骨頭。好發於頭骨、脊椎、骨盆與長骨，可單一或多處。症狀包括骨痛、變形、頭骨受侵犯時的聽力喪失，以及骨頭增大壓迫神經。生化上最具特徵的是鹼性磷酸酶（ALP）大幅升高，而血鈣與血磷通常正常（這點和骨軟化症、副甲狀腺疾病的鑑別很重要）。診斷靠骨骼掃描（bone scan）找出活性病灶再加局部 X 光確認。治療首選靜脈 zoledronic acid（雙磷酸鹽），效果非常好，能快速壓下過度的骨代謝。

最後簡單帶過幾個常考的遺傳性骨病與腎性骨病以利鑑別。成骨不全症（osteogenesis imperfecta） 由 COL1A1／COL1A2 突變造成，特徵是脆骨、藍色鞏膜（blue sclerae）與聽力喪失。腎性骨失養症（renal osteodystrophy / CKD-MBD） 是慢性腎臟病的並發症：腎臟磷滯留、1,25-Vit D 下降、FGF-23 與 PTH 升高，造成續發性副甲狀腺亢進與骨病變，治療包括磷結合劑（sevelamer、含鈣製劑、lanthanum）、活性維生素 D、calcimimetic（cinacalcet），嚴重者手術切除副甲狀腺。把這些掛回「鈣磷三荷爾蒙」與「拆-蓋細胞」的架構上，整章就串起來了。

422.1.0.7 🎯 醫學生最該記住的 8 件事

  1. 三荷爾蒙抓恆定：PTH 升鈣排磷、活化 Vit D；1,25-Vit D 在腸道增鈣磷吸收；FGF-23 由骨細胞分泌、降磷並抑制 1,25-Vit D。
  2. 血鈣 8.5-10.5 mg/dL、約 50% 離子化；白蛋白低要校正（+0.8 × [4 − albumin]），急重症直接測 ionized Ca。
  3. 維生素 D 看 25-(OH) D 不看 1,25-D：皮膚/飲食 → 肝 25-羥化（貯存型）→ 腎 1α-羥化（活性型）；PTH 與低磷誘導腎臟那步，FGF-23 抑制之。
  4. 骨細胞三人組：osteoblast 蓋骨（RANK-L、OPG）、osteocyte 指揮兼分泌 sclerostin 與 FGF-23、osteoclast 拆骨（RANK-RANK-L、cathepsin K）——所有骨鬆藥都打在這條軸上。
  5. 骨質疏鬆 = T-score ≤ -2.5 或脆弱性骨折；T-score 對巔峰骨量，停經前/年輕人用 Z-score；風險用 FRAX 評估。
  6. 糖皮質素是續發性骨質疏鬆的頭號原因；新診斷骨鬆要抽血排查續發原因（Ca、P、ALP、25-Vit D、PTH、TSH 等）。
  7. 藥物機轉對應生理：bisphosphonate／denosumab 抗吸收（denosumab 急停會反彈、不可無接續停藥）；teriparatide／romosozumab 促成骨；嚴重者「合成型→抗吸收」序列治療。
  8. 鑑別記生化指紋：骨軟化症（礦化不良、低鈣低磷）、Paget 氏病（ALP 大幅升高、鈣磷正常、首選 zoledronic acid）、CKD-MBD（高磷、低 1,25-D、高 PTH）。

來源：Harrison 22e Ch.421。鈣（8.5-10.5 mg/dL、~50% 離子化、白蛋白校正 +0.8）、磷（2.5-4.5 mg/dL、85% 在骨、高磷 >5.5 mg/dL）、維生素 D 活化兩步與 25-(OH) D 充足 >20 ng/mL、FGF-23/PHEX/burosumab、骨重塑每年約 18% 鈣周轉等數字均對照原文；骨質疏鬆 T-score、藥物分類與 Paget 氏病等屬臨床確立準則保留。（台灣臨床：長者防跌與居家環境改善是減少髖部骨折的關鍵，常被衛教忽略。）