98.1 🎓 醫學生版

對象：M3-M6 醫學生。副腫瘤症候群（paraneoplastic syndromes）指的是伴隨良性或惡性腫瘤出現、但與腫瘤本身的腫塊壓迫或直接侵犯無關的一群障礙。它的核心觀念只有一句：腫瘤細胞會分泌各式各樣的物質——胜肽荷爾蒙、細胞激素、生長因子，或誘發抗體——去遠端「遙控」內分泌、血液、皮膚、風濕、腎臟與神經系統的生理。神經內分泌來源的腫瘤（如小細胞肺癌 SCLC、類癌 carcinoid）是最常見的元兇，但許多腫瘤都會。學習這章請抓兩個重點：第一，這些症候群常被腫瘤本身與治療的雜訊掩蓋，所以「癌症病人出現非典型表現時，要主動想到副腫瘤」；第二，它有時是腫瘤的首發表現，可以早於癌症被診斷出來，認得它就能提早抓到隱藏的腫瘤。

98.1.0.1 📌 一頁重點

定義：副腫瘤＝腫瘤分泌物質造成的全身效應，不是直接侵犯或轉移壓迫。
三大最常見內分泌型：PTHrP 造成的惡性高血鈣、異位 vasopressin 造成的低血鈉（SIADH）、異位 ACTH 造成的庫欣氏症。
內分泌型重點配對：SIADH（SCLC，至少半數 SCLC 病人）、惡性高血鈣（鱗狀細胞癌、頭頸、肺、乳房、泌尿生殖、骨髓瘤、淋巴瘤；PTHrP 佔約 80%）、庫欣（異位 ACTH 佔庫欣的 10-20%，SCLC 居首）、非胰島細胞低血糖（大型間葉腫瘤分泌 IGF-II）、紅血球增多（異位 EPO）。
血液型重點配對：紅血球增多（EPO；腎癌、肝癌、小腦血管母細胞瘤）、顆粒球增多（G-CSF/GM-CSF/IL-6）、血小板增多（IL-6）、嗜伊紅球增多（IL-5）、血栓性靜脈炎與深部靜脈栓塞（Trousseau）。
臨床最要命的血液異常是「高凝血狀態（hypercoagulability）」——其餘紅白血小板異常多半自限、無症狀。
處置主軸：治療原發腫瘤是所有副腫瘤症候群的根本；針對個別荷爾蒙的特定療法只緩解症狀，幾乎不改變存活或腫瘤進程。

98.1.0.2 一、為什麼腫瘤會「異位」分泌荷爾蒙？

荷爾蒙的來源分兩種：「同位（eutopic）」是指荷爾蒙由它正常的組織分泌，「異位（ectopic）」則是由非典型組織分泌。例如 ACTH 同位由腦下垂體前葉的促腎上腺皮質細胞分泌，但在 SCLC 卻會被異位分泌。要注意的是，許多荷爾蒙本來就會在非典型組織以低量表現，所以「異位表現」往往是量的改變、而非有無的絕對改變，只是「異位」這個詞已根深蒂固，用來傳達腫瘤細胞異常分泌荷爾蒙的病理意涵。除了量高，異位分泌常還伴隨調控異常（例如異位 ACTH 缺乏正常的回饋抑制）與胜肽加工異常（產生大量未加工的前驅胜肽，如 POMC）。

機轉上，少數情況是基因重排（例如 PTH 基因易位到非副甲狀腺組織、受異常調控元件控制而大量表現），但這很罕見。多數異位荷爾蒙分泌的底層機轉是細胞去分化（dedifferentiation）——許多癌症分化不良，而某些腫瘤產物（hCG、PTHrP、α-fetoprotein）正是胚胎發育早期才有的基因表現。某些癌種特別會分泌特定荷爾蒙（如鱗狀細胞癌分泌 PTHrP），暗示去分化是部分的、或某些路徑被去抑制，背後多反映表觀遺傳修飾的改變。確認「癌症相關異位荷爾蒙症候群」的通用準則有四：非典型組織過量分泌荷爾蒙、以免疫染色／mRNA／體外分泌證實腫瘤確實在製造、腫瘤血管供應有荷爾蒙濃度梯度、以及減瘤後荷爾蒙下降或消失。

98.1.0.3 二、惡性高血鈣（PTHrP 過量為主）

惡性的體液性高血鈣（humoral hypercalcemia of malignancy, HHM）發生在高達 20% 的癌症病人，最常見於肺、頭頸、皮膚、食道、乳房、泌尿生殖道的癌症，以及多發性骨髓瘤與淋巴瘤。它有幾個不同的體液性成因，但最常見的是 PTHrP（PTH 相關蛋白）過量分泌。除了當作循環體液因子，骨轉移灶（如乳癌、骨髓瘤）也會在局部分泌 PTHrP 與趨化激素，造成局部溶骨與高血鈣。PTHrP 在結構上類似 PTH、會結合 PTH 受體，所以 HHM 與原發性副甲狀腺亢進的生化表現相似。另一個相對常見的成因是過量分泌 1,25-雙羥維生素 D——淋巴瘤就像肉芽腫疾病一樣，能分泌把 25-OH 維生素 D 轉成更活躍的 1,25-雙羥型的酵素，增加腸道鈣吸收。

臨床上典型是「已知癌症病人在常規抽血發現高血鈣」，較少以高血鈣為癌症首發表現。當鈣明顯升高（>3.5 mmol/L，>14 mg/dL）時，會出現疲倦、意識改變、多尿、脫水或腎結石症狀；心電圖可見 ST 段與 QT 間期縮短、束支阻斷與心搏過緩。

診斷上要與原發性副甲狀腺亢進鑑別：支持 HHM 的線索包括已知惡性腫瘤、近期才發生、血鈣非常高。和副甲狀腺亢進一樣，PTHrP 造成的高血鈣會伴隨高尿鈣與低血磷；但 HHM 偏向代謝性鹼中毒，而非副甲狀腺亢進的高氯性酸中毒。和 PTH 不同，PTHrP 不刺激 1-α-羥化酶，所以 1,25-雙羥維生素 D 不升高（淋巴瘤病人則可能升高）。測 PTH 可排除原發性副甲狀腺亢進——HHM 時 PTH 應被抑制；PTHrP 升高可確診，並且在約 80% 的高血鈣癌症病人會升高。

處置從去除過量鈣來源（飲食、藥物、靜脈輸液）開始：以生理食鹽水補液（典型 200-500 mL/h）稀釋血鈣並促進尿鈣排出，心肝腎功能不全者要小心；loop 利尿劑（furosemide 20-80 mg IV）只在危及生命時補水後才酌用。雙磷酸鹽（zoledronate 4-8 mg IV、pamidronate 60-90 mg IV）可在 1-2 天內降鈣並維持數週。Denosumab（120 mg SC，前 4 週每週、之後每月）作為 RANK ligand 的誘餌受體，用於雙磷酸鹽反應不佳者。Cinacalcet 適用於副甲狀腺癌與罕見異位 PTH 腫瘤。淋巴瘤、骨髓瘤、白血病相關的高血鈣可對類固醇有反應。嚴重時考慮透析。calcitonin 與 mithramycin 因有更好藥物已少用。

98.1.0.4 三、異位 vasopressin：腫瘤相關 SIADH

Vasopressin（抗利尿激素）正常由腦下垂體後葉分泌。腫瘤異位分泌 vasopressin 是 SIADH 的常見原因，至少發生在半數 SCLC 病人。神經內分泌特徵的腫瘤（SCLC、類癌）是最常見來源，但其他肺癌、中樞神經病灶、頭頸癌、泌尿生殖、腸胃道與卵巢癌也會。長期過量分泌會把控制口渴與下視丘 vasopressin 分泌的滲透壓調定點重設；而口服或靜脈攝入自由水會因腎臟利尿減少而迅速惡化低血鈉。

多數病人無症狀，常是常規抽血發現低血鈉才被找到；症狀包括無力、嗜睡、噁心、意識混亂、意識下降與抽搐，嚴重度反映低血鈉的「發生速度」與「程度」。診斷與其他 SIADH 相同：低血鈉與低血清滲透壓的情境下，尿滲透壓卻不適當地偏高；尿鈉正常或偏高（除非合併容積耗竭）。要先排除腎、腎上腺、甲狀腺功能不足，以及生理性 vasopressin 刺激（中樞病灶、肺病、噁心）與藥物（含許多化療藥）。通常不需要實際測 vasopressin。

處置上，矯正要慢（除非意識改變或有抽搐風險）——快速矯正會造成腦脫水與中央橋腦髓鞘溶解（central pontine myelinolysis）。限水（少於尿量加不顯性失水）常足以部分矯正，但要嚴格監測攝入；除非合併容積耗竭，否則鹽錠與生理食鹽水無益。vaptan 類（tolvaptan 15 mg PO qd 或 conivaptan）的 vasopressin 受體拮抗劑，合併限水對等容性低血鈉特別有效。嚴重低血鈉（Na <115 meq/L）或意識改變可用 3% 高張食鹽水加 furosemide，矯正速率宜慢（0.5-1 meq/L/h）以防中央橋腦髓鞘溶解。

98.1.0.5 四、異位 ACTH 造成的庫欣氏症

異位 ACTH 分泌佔庫欣氏症的 10-20%，在神經內分泌腫瘤特別常見：SCLC 是最常見成因，其次為支氣管與胸腺類癌、胰島細胞瘤、其他類癌、嗜鉻細胞瘤。機轉是 POMC 基因過度表現，但因腫瘤缺乏加工 POMC 的酵素，常釋出大量無生物活性的大片段，加上相對少量但「不受調控」的活性 ACTH。少數情況下，胰島細胞瘤、SCLC、甲狀腺髓質癌、類癌或攝護腺癌會分泌 CRH，刺激垂體促腎上腺皮質細胞增生而致病。

臨床表現與典型庫欣不同：因暴露於過量糖皮質素的時間相對短、且惡病質抵消了體重增加與脂肪堆積，典型的體重增加與向心性肥胖較不明顯。代謝表現以體液滯留與高血壓、低血鉀、代謝性鹼中毒、葡萄糖不耐、偶有類固醇精神症為主。極高的 ACTH 常造成色素沉著加深（POMC 衍生的 MSH 活性增加），極高的糖皮質素則造成皮膚脆弱與易瘀青；過量皮質醇還會壓垮腎臟 11β-HSD2 酵素，使皮質醇透過礦皮質素受體作用而導致嚴重低血鉀。

診斷在已知惡性腫瘤的情境下通常不難：尿游離皮質醇常 >正常 2-4 倍，血漿 ACTH 常 >22 pmol/L（>100 pg/mL）；ACTH 被抑制則排除此診斷、指向 ACTH 非依賴性原因。和垂體來源不同，多數異位 ACTH 不受糖皮質素抑制——高劑量 dexamethasone（8 mg PO）能抑制約 80% 的垂體腺瘤、卻無法抑制約 90% 的異位 ACTH（支氣管類癌是已知例外，可能表現出與垂體腺瘤難以區分的回饋反應）。必要時做岩下竇導管（petrosal sinus catheterization），CRH 刺激後岩下竇：周邊 ACTH 比值 3:1 強烈指向垂體來源。

處置：治療原發腫瘤常能降 ACTH，但很少足以使皮質醇正常。腎上腺切除多不實際，但若腫瘤無法切除而預後尚佳（如類癌）可考慮。最實際的多是藥物阻斷類固醇合成或作用：ketoconazole、metyrapone、mitotane、etomidate，並補充糖皮質素以防腎上腺功能不足；mifepristone 同時拮抗糖皮質素與黃體素受體，起效快，可改善部分病人的葡萄糖不耐與高血壓。

98.1.0.6 五、IGF-II 過量造成的腫瘤性低血糖（NICTH）

間葉腫瘤、血管外皮細胞瘤、肝細胞腫瘤、腎上腺癌等大型腫瘤可過量分泌 IGF-II 前驅物，它弱結合胰島素受體、強結合 IGF-I 受體，產生類胰島素作用而致低血糖。IGF-II 升高還會抑制生長激素與胰島素，使 IGFBP-3、IGF-I 與 acid-labile subunit（ALS）下降；ALS 與 IGFBP-3 本來會把 IGF-II 隔離，下降後 IGF-II 被移到較小的循環複合體、更容易接觸胰島素標的組織。因此循環 IGF-II 濃度未必明顯升高，卻仍造成低血糖。

臨床上腫瘤通常很明顯（多 >10 cm），低血糖常在禁食時發作，可有冒汗、顫抖、心悸、意識混亂、抽搐或昏迷。診斷靠在有低血糖症狀時記錄到低血糖與被抑制的胰島素；血清 IGF-II 可能不升高（檢驗可能測不到前驅物），但IGF-II/IGF-I 比值 >10:1 具提示性。處置：盡量治療原發腫瘤，頻繁進食加靜脈葡萄糖（尤其睡眠或禁食時）常有需要，glucagon、重組生長激素與糖皮質素也曾用來增加葡萄糖生成。

98.1.0.7 六、其他內分泌型（重點掃過）

hCG：可由睪丸胚胎性腫瘤、生殖細胞瘤、肺癌、肝癌、胰島細胞瘤異位分泌（滋養層惡性腫瘤則為同位分泌）。在男性，高 hCG 刺激睪丸 Leydig 細胞的類固醇生成與芳香化酶活性，增加雌激素而造成男性女乳症（gynecomastia）；男童性早熟或男性女乳症應測 hCG。高 hCG 因弱結合 TSH 受體，罕見地可造成甲狀腺亢進（滋養層疾病、胚胎性腫瘤、卵巢甲狀腺腫 struma ovarii）。

紅血球增多（erythrocytosis）也屬內分泌型——癌細胞異位分泌紅血球生成素（EPO）刺激骨髓造紅血球（與血液型一併在下節說明）。其餘罕見型尚有腫瘤性骨軟化症（FGF23 過量）、新生兒肝血管瘤的消耗性甲狀腺低下（第 3 型去碘酶過量）等，國考層級認得名稱即可。

此外，癌症免疫治療（免疫檢查點抑制劑 anti-CTLA-4／PD-1／PD-L1）相關的自體免疫內分泌疾病雖非嚴格定義的副腫瘤，但發生率高（約 10%），以垂體炎與自體免疫甲狀腺疾病最常見，多為不可逆、需終身荷爾蒙補充。

98.1.0.8 七、血液學副腫瘤症候群

實體腫瘤的血液型副腫瘤症候群比內分泌型更難界定，因為多數負責的細胞激素尚未被確認。通則：大多數紅、白、血小板數目的異常是自限的、無症狀的，其程度與癌症病程平行；血小板增多有時可作為影響預後的標記。到目前為止，癌症病人最要命的血液異常是高凝血狀態。

紅血球增多（erythrocytosis）：多由癌細胞異位分泌 EPO 造成。多數病人是常規血球計數發現血比容升高（男 >52%、女 >48%）。發生率：約 3% 的腎細胞癌、10% 的肝癌、15% 的小腦血管母細胞瘤有紅血球增多，多數無症狀。診斷流程是測紅血球量，升高則測血清 EPO，加上相關癌症與排除其他原因（如高氧親和性血紅素病變）即成立。成功切除腫瘤通常即解除；無法切除時以放血控制症狀。

顆粒球增多（granulocytosis，>8000/μL）：約 30% 實體腫瘤病人會有，其中約半數有非副腫瘤的可辨原因（感染、腫瘤壞死、類固醇）；其餘來自腫瘤分泌的 G-CSF、GM-CSF 或 IL-6。病人幾乎都無症狀，白血球分類不會左移到未成熟嗜中性球（這點可與慢性骨髓性白血病鑑別）。各癌種發生率：肺與腸胃道癌 40%、乳癌 20%、腦瘤與卵巢癌 30%、何杰金氏病 20%、腎細胞癌 10%；晚期較易出現。不需治療，治癒原發腫瘤即緩解。

血小板增多（thrombocytosis，>400,000/μL）：約 35% 的血小板增多病人有潛在癌症診斷。候選分子是 IL-6（刺激血小板生成）與 thrombopoietin。病人幾乎都無症狀，且血小板增多與癌症病人的血栓並無明確關聯。發生率：肺與腸胃道癌 40%、乳房／子宮內膜／卵巢癌 20%、淋巴瘤 10%；血小板增多者多為晚期、預後較差。不需特別治療，治療原發腫瘤即可。

嗜伊紅球增多（eosinophilia）：見於約 1% 癌症病人，淋巴瘤或白血病的腫瘤可分泌 IL-5 刺激嗜伊紅球生長。多數無症狀，但嗜伊紅球明顯升高（>5000/μL）可出現呼吸急促與喘鳴，胸部 X 光可見瀰漫性肺浸潤。發生率：淋巴瘤 10%、肺癌 3%。治療針對原發腫瘤；有呼吸症狀者口服或吸入類固醇多可緩解。

98.1.0.9 八、高凝血狀態：血栓性靜脈炎、深部靜脈栓塞與 Trousseau

深部靜脈栓塞（DVT）與肺栓塞是癌症病人最常見的血栓事件，遊走性或復發性血栓性靜脈炎可能是癌症的首發表現。約 15% 發生 DVT 或肺栓塞的病人有癌症診斷。周邊靜脈血栓合併內臟癌（尤其胰臟癌）即稱為 Trousseau 氏症候群。

致病機轉是多重的：癌症病人常臥床或不動、腫瘤阻塞或減緩血流、長期靜脈導管易凝血，加上腫瘤細胞或相關發炎細胞釋出促凝物與細胞激素、誘導血小板黏附聚集。化療額外增加風險——接受化療的癌症病人每年血栓風險約 11%，是一般人的 6 倍（bleomycin、l-asparaginase、thalidomide 類似物、cisplatin 為主的方案等風險較高）。抗磷脂抗體症候群約 20% 合併癌症，這類病人若帶抗磷脂抗體，35-45% 會發生血栓。接受全身麻醉手術的癌症病人 DVT 風險達 20-30%。

臨床上 DVT 有患肢腫脹疼痛、觸痛、發熱發紅；肺栓塞有呼吸困難、胸痛、暈厥，理學檢查見心搏過速、發紺、低血壓。診斷以雙側壓迫式超音波（不可壓陷段即為 DVT）為主；要注意D-dimer 在癌症病人不像在非癌症者那麼有預測力（65 歲以上即使無血栓也常升高）。值得記的鑑別原則：沒有癌症診斷的人若以「初次」血栓性靜脈炎或肺栓塞表現，只需仔細病史與理學檢查，不需大費周章找癌症；但若血栓對標準治療頑固、位置不尋常、或呈遊走性／復發性，就要積極找潛在癌症。

處置：初始以靜脈未分劃肝素或低分子量肝素治療至少 5 天，warfarin 在 1-2 天內開始、調至 INR 2-3，療程 3-6 個月，或以低分子量肝素治療 6 個月作為替代。口服 apixaban（10 mg bid 7 天後 5 mg bid 共 6 個月）對癌症相關 DVT/肺栓塞不劣於 dalteparin。有抗凝禁忌（出血性腦轉移、心包積液）者考慮下腔靜脈濾器。預防方面，住院癌症病人與接受 thalidomide 類似物者建議以低分子量肝素或低劑量阿斯匹靈預防；風險評估用 Khorana 評分（依癌種、化療前血小板與白血球、血紅素、BMI 計分；高風險者以 rivaroxaban／apixaban 預防可降約 50% 風險，但出血約 5%），不過常規化療期間預防仍有爭議、ASCO 未常規建議。

98.1.0.10 九、整合臨床案例

案例 1：SCLC 病人新發現低血鈉（Na 122），等容性、尿液濃縮。→ 副腫瘤 SIADH。限水＋治療 SCLC；嚴重有症狀時 3% 食鹽水加 furosemide、慢速矯正，可加 tolvaptan。

案例 2：肺鱗狀細胞癌，血鈣 14.5，PTHrP 升高、PTH 被抑制。→ PTHrP 造成的惡性高血鈣。生理食鹽水補液＋zoledronate（必要時 calcitonin），並治療肺癌。

案例 3：巨大肝細胞癌，反覆低血糖、胰島素低、C-peptide 低。→ NICTH（IGF-II）。頻繁進食加靜脈葡萄糖，糖皮質素／生長激素橋接，並治療肝癌。

案例 4：胰臟腺癌，多處不同部位 DVT 加動脈栓塞。→ Trousseau 氏症候群。低分子量肝素長期抗凝（或 apixaban），並治療胰臟癌。

案例 5：男童出現男性女乳症與性早熟。→ 測 hCG，找睪丸腫瘤或其他異位 hCG 來源。

98.1.0.11 ⚠️ 易犯錯誤

不認得副腫瘤可早於癌症診斷出現，錯失提早找腫瘤的機會。
看到等容性低血鈉不去查 SCLC／不想到異位 vasopressin。
惡性高血鈣不去鑑別 PTHrP、溶骨、1,25-D 三種機轉；忘了測 PTH（HHM 時應被抑制）。
把異位 ACTH 當典型庫欣找「滿月臉水牛肩」——它常以低血鉀、鹼中毒、色素沉著、快速起病為主。
把所有癌症病人的血小板增多都當成血栓風險去抗凝——血小板增多本身與血栓無明確關聯，真正的問題是高凝血狀態。
遊走性／頑固性／部位不尋常的血栓不去找潛在癌症。

98.1.0.12 🎯 醫學生最該記住的 7 件事

副腫瘤＝腫瘤分泌物質的遠端效應，不是壓迫或轉移；癌症病人出現非典型表現要主動聯想，它可早於癌症診斷。
三大內分泌型：PTHrP 惡性高血鈣（約 80% 高血鈣由 PTHrP，HHM 見於高達 20% 癌症病人）、異位 vasopressin SIADH（至少半數 SCLC）、異位 ACTH 庫欣（佔庫欣 10-20%，SCLC 居首）。
惡性高血鈣 PTH 被抑制、PTHrP 升高、偏鹼中毒；治療＝生理食鹽水補液＋雙磷酸鹽（zoledronate），反應不佳用 denosumab，淋巴瘤／骨髓瘤型對類固醇有反應。
SIADH 矯正要慢（防中央橋腦髓鞘溶解）：先限水，等容性者用 tolvaptan；嚴重低血鈉（<115）才用 3% 食鹽水加 furosemide。
異位 ACTH 不被高劑量 dexamethasone 抑制（約 90% 不抑制，與垂體腺瘤相反）；岩下竇 3:1 比值指向垂體；藥物用 ketoconazole／metyrapone／mifepristone。
血液型最要命的是高凝血：Trousseau＝周邊靜脈血栓＋內臟癌（尤其胰臟）；治療用低分子量肝素或 apixaban；遊走／頑固／不尋常部位的血栓要找癌。
記得分泌分子：紅血球增多 EPO（腎癌 3%、肝癌 10%、小腦血管母細胞瘤 15%）、顆粒球增多 G-CSF/GM-CSF/IL-6、血小板增多 IL-6、嗜伊紅球增多 IL-5、NICTH 是 IGF-II。

來源：Harrison 22e Ch.098。