449.1 🎓 醫學生版

對象：M3-M6 醫學生。這一章的主角是 ALS（amyotrophic lateral sclerosis，肌萎縮性側索硬化症）——一種會同時破壞上運動神經元與下運動神經元的進行性退化疾病。讀這章請先抓住一個核心對比：ALS 把運動系統一路摧毀，卻幾乎不碰感覺、認知、眼動與大小便控制。理解「為什麼只壞運動、別的都留著」，整章就通了。

449.1.0.1 📌 一頁重點（看完先抓 70%）

ALS 是最常見的進行性運動神經元疾病，特徵是上運動神經元（UMN）與下運動神經元（LMN）同時退化。臨床上若只看到單一種神經元受損，反而要懷疑不是 ALS。
病理上會看到神經元內出現 TDP43 + ubiquitin 陽性的蛋白聚集物，以及星狀膠細胞與微膠細胞增生（神經發炎）。
ALS 有「驚人的選擇性」：感覺神經、小腦、認知（除非合併 FTD）、控制眼球的神經元、以及管大小便括約肌的 Onuf 核幾乎都被保留下來。所以典型 ALS 病人沒有麻木、不會大小便失禁、眼睛還能轉動。
病程無情地進展，最終因呼吸肌麻痺而死亡，中位存活約 3 到 5 年。
大約 10% 的 ALS 是自體顯性遺傳，其中最常見的致病基因是 C9orf72，其次是 SOD1。
目前沒有藥物能治癒或停住病程；riluzole 與 edaravone 只能稍微延緩，tofersen 則專門用於 SOD1 突變型。支持療法（呼吸支持、灌食）對生活品質非常關鍵。

449.1.0.2 一、先把上、下運動神經元搞清楚

運動神經元疾病的本質，是兩種神經元的死亡。要看懂 ALS，必須先能分辨這兩類神經元受損後各自會出現什麼徵象：

上運動神經元（UMN） 的細胞本體位在大腦運動皮質的第五層，軸突往下走形成皮質脊髓束（也就是錐體束）。當 UMN 受損時，因為失去由上而下的抑制，肌肉會出現痙攣（spasticity）、肌腱反射亢進、Babinski 徵象陽性；如果是支配腦幹的皮質延髓束受損，則會出現構音障礙與假性球麻痺。
下運動神經元（LMN） 指的是脊髓前角細胞，以及腦幹裡支配延髓肌肉的運動核。它們是直接連到肌肉的「最後一棒」，一旦死亡，肌肉就失去神經支配而出現無力、肌肉萎縮、肌束顫動（fasciculation，肌肉表面細微跳動）、反射減弱。

ALS 的招牌，就是同一個病人身上同時看到這兩組徵象——例如手部肌肉萎縮、有肌束顫動（LMN），但肌腱反射卻是亢進的、還有 Babinski（UMN）。這種「萎縮的肌肉卻反射亢進」的矛盾組合，正是 ALS 最具診斷意義的線索。

其他運動神經元病則是只挑其中一種神經元下手：原發性側索硬化症（PLS） 只壞 UMN、進行性肌萎縮（PMA） 只壞 LMN、脊髓性肌肉萎縮症（SMA） 主要是兒童的 LMN 病、遺傳性痙攣性下肢癱瘓（HSP） 則只影響 UMN。

449.1.0.3 二、病理：哪些細胞死了、又為什麼有些細胞活得好好的

ALS 的病理標誌是 LMN 與 UMN 兩類運動神經元的退化死亡。在顯微鏡下，受影響的神經元會萎縮、堆積老化色素（lipofuscin）；近端的運動軸突常出現腫脹的「spheroids（紡錘體）」，這些是神經絲（neurofilament）等蛋白堆積而成的。更重要的是，無論是偶發型還是家族型 ALS，受損神經元裡都常見到 ubiquitin 陽性的蛋白聚集物，並且多半與 TDP43 這個蛋白共同沉積——這是現代理解 ALS 是一種「TDP43 蛋白病」的關鍵病理線索。隨著神經退化，星狀膠細胞與微膠細胞會增生，造成神經發炎。

當大腦皮質的運動神經元死亡，皮質脊髓束會逐漸變細；脊髓側柱的纖維喪失加上膠質增生，使側柱變得特別堅硬——這就是病名裡「lateral sclerosis（側索硬化）」的由來。而下游肌肉因為失去神經支配而萎縮，則對應到病名裡的「amyotrophy（肌萎縮）」。

ALS 最令人印象深刻的特徵，是它對神經元死亡的高度選擇性。在光學顯微鏡下，整個感覺系統與負責協調動作的小腦結構都保持完整；除非合併額顳葉失智，否則負責認知的腦區也被保留。即使在運動系統內部也有選擇性：控制眼球運動的神經元、以及位在薦髓、支配腸道與膀胱括約肌的副交感神經元（Onuf 核）都不受影響。這就是為什麼臨床上 ALS 病人到了相當末期，眼睛還能動、也不會大小便失禁——這兩點在鑑別診斷與照護上都很重要。

449.1.0.4 三、臨床表現：病人會怎麼來、又會怎麼惡化

ALS 的表現會依「UMN 還是 LMN 先受影響」而略有不同，但最終兩者都會被波及。

從 LMN（去神經） 角度，最典型的開場是隱匿出現、不對稱、通常從遠端肢體開始的無力。仔細問病史，常會發現病人最近在清晨伸懶腰時出現肌肉抽筋。隨後肌肉進行性萎縮，並出現肌束顫動；在手部，常見伸肌的無力比屈肌更明顯。如果疾病一開始就侵犯延髓肌肉（bulbar onset），病人會以咀嚼、吞嚥困難、臉部與舌頭運動障礙來表現。

從 UMN 角度，會看到肌腱反射亢進、被動活動時的痙攣性阻力，病人常抱怨肌肉僵硬的程度與無力不成比例。支配腦幹的皮質延髓束退化會造成構音障礙，以及情緒表達的失控——也就是會無緣無故地大哭或大笑，稱為假性球麻痺（pseudobulbar affect）。

不論一開始是哪一種神經元先受損，隨著時間推移會有越來越多肌肉被波及，最終呈現全身對稱分布。要特別記住：即使到了末期，感覺、大小便與認知功能都被保留，眼球運動也要到非常末期才受影響。約有 15% 看似純運動表現的 ALS 病人，其實在神經心理測試下有輕微認知障礙；部分病人（尤其家族型）會合併額顳葉失智（FTD），這與 C9orf72 突變密切相關。

449.1.0.5 四、診斷怎麼下

ALS 沒有單一確診的檢查，靠的是臨床準則加上排除其他病因。依世界神經學聯盟（World Federation of Neurology）的準則，診斷必須同時滿足：上、下運動神經元都受侵犯、症狀進行性惡化、並且排除掉所有其他可解釋的疾病。

實務上會把身體分成四個區域來計算受侵犯的範圍：延髓（bulbar）、頸（cervical）、胸（thoracic）、腰薦（lumbosacral）。受侵犯的區域越多，診斷越篤定——三到四區為「definite（確定）」、兩區為「probable（可能）」、只有一區為「possible（也許）」。有一個例外：即使只有單一部位同時有 UMN 與 LMN 徵象，只要帶有 SOD1 基因突變，也足以診斷。

在生物標記方面，越來越多病人會被檢測 CSF 或血清的神經絲輕鏈（neurofilament light chain, NfL）。NfL 升高代表神經正在崩解，數值越高通常代表病程進展越快，因此也被當成臨床試驗評估療效的指標。

449.1.0.6 五、鑑別診斷：為什麼「排除可治療的病」這麼重要

因為 ALS 本身目前無法治癒，所以在下這個沉重的診斷之前，一定要先排除那些「長得像 ALS、但其實可以治療」的病因，尤其當表現不典型時（例如只侵犯 UMN 或只侵犯 LMN、或神經傳導檢查出現傳導阻滯）。

頸椎病或枕骨大孔腫瘤的壓迫：壓迫頸髓會造成上肢無力萎縮加上下肢痙攣，跟 ALS 非常像。鑑別點在於：ALS 通常沒有疼痛、沒有感覺變化、大小便正常、影像也正常；只要有疑慮就應安排 MRI 看頸髓有無壓迫。
多灶性運動神經病合併傳導阻滯（MMCB）：這是最不能漏掉的，因為它對靜脈注射免疫球蛋白（IVIG）反應良好。它常驗得到 抗 GM1 抗體、神經傳導可見傳導阻滯、且沒有 UMN 徵象。把它誤當 ALS，等於讓一個可治療的病人失去治療機會。
其他要想到的：合併淋巴瘤或多發性骨髓瘤的運動神經病變（驗血看有沒有 M-protein）、萊姆病（Lyme disease）。
可治療的內科病因：慢性鉛中毒、甲狀腺毒症（thyrotoxicosis），可從職業或社會史、以及不尋常的臨床特徵找到線索。

449.1.0.7 六、治療：藥物只能延緩，照護決定生活品質

到目前為止，沒有任何治療能阻止 ALS 的底層病理進程，但仍有幾種藥物與大量支持療法能幫助病人。

藥物： - Riluzole（100 mg/天） 是第一個被核准用於 ALS 的藥，能稍微延長存活。它的機轉一般認為是減少 glutamate 的釋放，進而降低興奮毒性（excitotoxicity）對運動神經元的傷害。整體耐受性不錯，偶爾會有噁心、頭暈、體重下降與肝指數上升。 - Edaravone 被認為是一種抗氧化劑，在一個經過高度篩選族群的六個月研究中，顯示能稍微減緩 ALS 失能量表的惡化（但該研究並未把存活當作評估指標）。原本是每月一次、連續十天的靜脈輸注療程，現在已有口服劑型。 - Tofersen 是一種反義寡核苷酸（antisense oligonucleotide, ASO），透過鞘內注射來抑制 SOD1 蛋白的表現，目前已獲 FDA 核准用於帶有 SOD1 突變的 ALS。

支持療法（對生活品質影響最大）： - 垂足副木能讓病人走路時不必過度抬髖、也避免被軟掉的腳絆倒；手指伸展副木能幫助維持握力。 - 呼吸支持是延命的關鍵：對於不願意接受氣切長期插管的病人，經口或經鼻的非侵襲性正壓呼吸能在數週到數月內緩解二氧化碳滯留與缺氧；而咳嗽輔助機能製造人工咳嗽、有效清除呼吸道分泌物、預防吸入性肺炎。 - 當延髓病變讓病人無法正常咀嚼吞嚥時，胃造廔（gastrostomy）灌食能穩定恢復營養與水分。 - 當球麻痺嚴重到影響說話時，語音合成器能幫助病人維持口語溝通。

449.1.0.8 七、其他運動神經元疾病（重點速覽）

Kennedy 病（X-linked 脊髓延髓肌肉萎縮症）：這是 X 染色體性聯遺傳的 LMN 疾病，成年男性出現進行性的肢體與延髓肌肉無力萎縮，同時合併雄性素不敏感所造成的男性女乳症與生育力下降。它與 ALS 的兩個重要區別是：沒有錐體束徵象（不會痙攣），而且部分病人有輕微的感覺神經病變。分子上是雄性素受體基因第一外顯子的 CAG 三核苷酸重複擴增。
成人型 Tay-Sachs 病（β-hexosaminidase A 缺乏）：進展非常緩慢，常伴隨構音障礙與影像上的小腦萎縮。
脊髓性肌肉萎縮症（SMA）：是一群以早發、選擇性 LMN 受損為特徵的疾病，多數家族的缺陷是失去 SMN（survival motor neuron）蛋白（自體隱性遺傳）。其中 SMA I 型（Werdnig-Hoffmann 病） 最早發病、最快致命，嬰兒呈現全身無力、軟趴趴（hypotonia）、反射消失，通常一歲內死亡；SMA III 型（Kugelberg-Welander 病） 則發病較晚、病程緩慢，特別的是無力以近端為主、看起來像肌肉病變，需靠電生理與肌肉切片的去神經證據來區分。值得高興的是，SMA 已有突破性療法：nusinersen（用 ASO 改變 SMN 基因的 mRNA 剪接，產生足量正常 SMN 蛋白）以及透過 AAV 病毒載體投遞 SMN 基因的基因療法。
多灶性運動神經病合併傳導阻滯（MMCB）：如前所述，常有抗 GM1 抗體、神經傳導阻滯、沒有錐體束徵象，而且對 IVIG 或化療反應良好，是診斷 ALS 前一定要排除的可治療疾病。

449.1.0.9 🎯 醫學生最該記住的 5 件事

ALS 的招牌是上、下運動神經元徵象同時出現在同一病人；而感覺、認知、眼動、大小便都被保留。
LMN 看「萎縮 + 肌束顫動」，UMN 看「痙攣 + 反射亢進 + 假性球麻痺」；「萎縮卻反射亢進」是經典矛盾組合。
病程無情進展，中位存活 3 到 5 年，最終死於呼吸衰竭。
約 10% 為遺傳，最常見基因是 C9orf72（也最常合併 FTD），其次 SOD1。
無治癒藥；riluzole / edaravone / tofersen（SOD1 型） 加上呼吸與營養支持。下診斷前務必排除可治療的 MMCB、頸椎壓迫、甲狀腺毒症。

來源：Harrison 22e Ch.448（Brown RH Jr）。存活 3-5 年、incidence 1-3/10萬、prevalence 3-5/10萬、C9orf72 約佔家族型 45-50%、SOD1 約 20% 等數字均對照原文。