117.1 🎓 醫學生版

對象：M3-M6 醫學生。類澱粉沉積症（amyloidosis）不是單一疾病，而是一整個「蛋白質摺疊錯誤（protein misfolding）」家族。它的共通點是：本來該溶於體液、正常運作的蛋白質，因為基因突變、處理錯誤或老化等因素而摺錯，形成富含反平行 β 摺板（antiparallel β-pleated sheet）結構的不溶性纖維（fibril），沉積在組織與器官的細胞外間隙，逐步破壞器官功能。讀這一章的主軸只有三件事：先學會分型（AL／AA／ATTR／Aβ₂M）、辨認典型的器官表現（心、腎、神經）並懂得「剛果紅切片」這個病理指紋、以及理解為什麼「正確分型」直接決定治療——因為打錯方向（例如把 ATTR 當 AL 化療）會害死病人。

117.1.0.1 📌 一頁重點

「類澱粉」這個名字其實是個美麗的誤會：1854 年左右病理學家 Rudolf Virchow 在顯微鏡下看到這些沉積物，誤以為像澱粉（拉丁文 amylum），於是命名為 amyloid，沿用至今。標準命名法是「A + X」：A 代表 amyloidosis，X 代表纖維裡的前驅蛋白。疾病依「全身性 vs 局部性」「後天 vs 遺傳」與臨床型態分類，本章聚焦全身性的型別。

四個最重要的全身性型別請先記熟：AL（免疫球蛋白輕鏈，源自漿細胞克隆，是北美最常見的全身性類澱粉）、AA（前驅蛋白為急性期反應物 serum amyloid A，發生在慢性發炎或感染）、ATTR（前驅蛋白為運送甲狀腺素與視黃醇結合蛋白的 transthyretin，分突變型與野生型）、Aβ₂M（β₂-microglobulin 摺錯，見於長期透析病人）。臨床上只要看到「多重器官系統同時出問題」就要把類澱粉沉積症放進鑑別診斷。

型別	前驅蛋白	臨床情境	主要器官
AL	免疫球蛋白輕鏈（λ 多於 κ）	原發或與骨髓瘤相關	任何器官（腎、心、神經為主）
AH	免疫球蛋白重鏈	罕見，類似 AL	任何器官
AA	Serum amyloid A (SAA)	繼發於慢性發炎/感染	腎、心為主
Aβ₂M	β₂-microglobulin	血液透析相關	滑膜、骨
ATTR	Transthyretin	突變型（家族性）/ 野生型（老化）	神經、心
AGel	Gelsolin	家族性（芬蘭型）	角膜、腦神經
AFib	Fibrinogen Aα	家族性	腎、血管
ALECT2	LECT2	西語裔/巴基斯坦裔	腎
Aβ	Amyloid β	阿茲海默症（局部）	中樞神經
AIAPP	Islet amyloid polypeptide	糖尿病相關（局部）	胰島

117.1.0.2 為什麼會生病？纖維形成的機轉與「寡聚體毒性」假說

目前主流的「類澱粉假說（amyloid hypothesis）」認為：前驅蛋白先經歷可逆的解摺或錯摺，錯摺的蛋白聚集成寡聚體（oligomer），再形成高階聚合物、最後變成纖維沉積在組織裡。值得注意的是，越來越多證據指出寡聚體中間產物可能才是毒性最強的物種——它們比成熟纖維更會與細胞互動、誘發活性氧與壓力訊號。換言之，組織損傷不只是「纖維塞滿器官」的物理性破壞，也包含可溶性寡聚體的直接蛋白毒性。理解這點，對未來「清除既有沉積」與「抑制上游生成」兩種治療策略都很重要。

實驗室上，類澱粉沉積症的常規檢查多半不specific：血球計數通常正常，但紅血球沉降速率（ESR）常上升。腎絲球受侵犯的病人會有蛋白尿，常達腎病症候群程度，導致低白蛋白血症；當血清白蛋白低於 2 g/dL，通常已出現足部水腫甚至全身水腫（anasarca）。

117.1.0.3 剛果紅切片：診斷的病理指紋，加上「分型決定治療」

類澱粉沉積症的診斷與治療，建立在兩個支柱上：病理上確認有類澱粉沉積，以及用免疫組織化學、生化或基因方法決定它是哪一型。

切片取材有個聰明的捷徑。理論上身體任何組織都可能有沉積，過去常取牙齦或直腸黏膜的血管，但最容易取得、且在 80% 以上全身性類澱粉病人會陽性的組織是腹部脂肪：局部麻醉後用 16 號針抽吸腹壁皮下脂肪，把脂肪滴抹在玻片上染色，就能避免外科手術。若腹脂陰性，再考慮對受累器官（腎、心、肝、舌、腸胃道）做侵入性切片。

病理確認靠剛果紅染色（Congo red）：類澱粉規則的 β 摺板結構在偏光顯微鏡下會呈現獨特的「蘋果綠雙折射（apple-green birefringence）」，而膠原蛋白等其他規則蛋白結構在同樣條件下呈白色。電子顯微鏡則可看到直徑約 10 nm 的纖維。這個「剛果紅 + 蘋果綠雙折射」就是必背的病理指紋。

確認有類澱粉之後，一定要分型，因為治療完全不同。免疫組織化學（IHC）若能選擇性結合某一種輕鏈抗體有幫助，但商用抗體不一定準確、有些 AL 沉積會非特異結合；免疫電子顯微鏡較可靠。目前的診斷標準是雷射捕獲微切割（laser capture microdissection）加上串聯質譜（tandem mass spectrometry）分型，原文給的數字是敏感度 88%、特異度 96%，都高於免疫化學法，而且不需要一大套抗血清。基因定序則是辨認家族性突變（如 ATTRv）的標準，因為質譜雖能偵測胺基酸序列變異，卻不是設計來明確指認特定蛋白變異的。臨床線索（年齡、族裔、器官受累型態、潛在疾病、家族史）能提供方向，但臨床表現重疊很多，正確的蛋白分型才是選對治療與提供基因諮詢的關鍵。

117.1.0.4 AL 類澱粉沉積症：最常見的全身性型別，與骨髓瘤同源

病因與流行：AL 最常源自骨髓裡單一克隆的漿細胞，分泌會摺錯、沉積成纖維的單株免疫球蛋白輕鏈。同一個漿細胞克隆若分泌的是「正常摺疊」的輕鏈，細胞反而可能持續增生、演變成多發性骨髓瘤——換言之 AL 與 MM 在生物學上同源，AL 也可與骨髓瘤、非何杰金氏淋巴瘤或瓦氏巨球蛋白血症共存。AL 是北美最常見的全身性類澱粉，估計發生率約 每年 8–12 例/十萬人，但漏診普遍，真實發生率可能更高。通常發生在 40 歲以後，未治療常進行性惡化致死。纖維由全長 23-kDa 的單株輕鏈與其片段組成；雖然 κ、λ 亞型都可能出現，但以 λ 為主。

器官表現：AL 常是快速進行、多器官的疾病。常見非特異的疲倦與體重減輕，但往往要等到特定器官症狀出現才被想到。

腎（60–70%）：表現為蛋白尿，常達腎病症候群程度，伴低白蛋白血症、續發性高膽固醇與高三酸甘油酯、水腫。少數是間質性而非腎絲球沉積，造成「氮血症但無蛋白尿」。
心（70–80%）：是 AL 死亡的首因。心電圖早期可見肢導程低電壓伴假性梗塞型態（pseudo-infarct pattern）；心臟超音波看到同心圓性心室肥厚與舒張功能不全、整體縱向應變（global longitudinal strain）異常，傳統描述的「閃爍狀（sparkly）」心肌在高解析儀器下常已看不到。即使是竇性心律，心房收縮力也差，易生心房血栓與血栓栓塞。心臟 MRI 可見心壁增厚與特徵性的心內膜下延遲釓顯影。
神經（周邊感覺運動 + 自律）：自律神經失調表現為腸胃蠕動障礙（早飽、腹瀉、便秘）、乾眼乾口、陽痿、姿勢性低血壓、神經性膀胱。
舌：巨舌（macroglossia）是 AL 的指標性徵象（pathognomonic），但僅見於約 10% 病人。
皮膚與出血：眼周瘀斑造成的「浣熊眼（raccoon-eye）」也是罕見但指標性的徵象；另有易瘀青、指甲萎縮、脫髮。約 5–10% 病人因第十凝血因子（factor X）吸附到類澱粉纖維而缺乏，造成出血體質。
肝：膽汁鬱積（ALP 上升而 ALT/AST 變化輕微）與肝腫大。脾臟常受侵犯，可在無明顯脾腫大時就出現功能性脾功能低下。
內分泌：AL 可侵犯內分泌器官，造成甲狀腺低下、腎上腺低下甚至腦下垂體低下。

診斷：關鍵是找到背後的單株漿細胞/B 細胞病灶與單株輕鏈。要特別記住：血清與尿液蛋白電泳（SPEP/UPEP）在 AL 不是好的篩檢工具，因為單株輕鏈量常不足以在血清產生 M-spike 或在尿中出現 Bence Jones 蛋白。但超過 90% 的 AL 病人，可用血清/尿液免疫固定電泳（SIFE/UIFE）或血清游離輕鏈（free light chain）比值測得單株蛋白。要同時看比值與絕對量，因為腎功能不全會降低輕鏈清除、非特異地升高兩種亞型。骨髓中漿細胞比例通常增加（約 5–30% 有核細胞），見於約 90% 病人，並應以流式、IHC 或原位雜交證明 κ/λ 克隆性。要注意單株蛋白本身不等於類澱粉診斷（老人 MGUS 很常見），但在已切片證實類澱粉的病人發現 MGUS 時，務必排除 AL 型。

分期與風險分層：以心臟與腎臟受累生物標記為基礎。Mayo 2004 分期用 NT-proBNP 加心肌旋轉蛋白（troponin），後經歐洲學者修訂以辨識極高風險病人，是臨床最常用的分期。Mayo 2012 再加入 dFLC（受累與未受累游離輕鏈的差值），獨立預測存活。Boston University 系統則改用 BNP 加 troponin I。原文一個實用結論：dFLC < 50 mg/L 的病人，不論心臟分期，預後都顯著較好。另有以 24 小時尿蛋白與 eGFR 預測兩年內進入透析的腎臟分期系統。要注意腎功能不全會假性升高這些心臟標記。

治療：歷史上未治療的 AL 中位存活只有約 1–2 年，近四十年因新藥、警覺提升與精準診斷而大幅進步。治療目標是消滅製造輕鏈的漿細胞克隆，沿用骨髓瘤的策略。

自體幹細胞移植（HDM/SCT，高劑量 melphalan + 自體幹細胞）：約 40% 病人達血液學完全反應，反應比骨髓瘤更持久，部分病人緩解超過 15 年。但只有約 20–30% 病人適合這種積極治療，且因初診時器官功能已受損，移植相關併發症與死亡率高於其他血液疾病。
不適合移植者的首選：FDA 核准的 CyBorD（cyclophosphamide + bortezomib + dexamethasone）加上 daratumumab（抗 CD38）。選方要考慮病人特性，例如 bortezomib 因既有周邊神經病變而禁忌時，可改 MDex（melphalan + dexamethasone）或以 lenalidomide、pomalidomide 為基礎的組合。原文也提到 anti-CD38 daratumumab 與抗纖維單株抗體合併用於新診斷 AL 的臨床試驗。
高風險族群（約 15–20%）：因心臟分期 IIIb 或嚴重心衰（NYHA III–IV）被多數試驗排除，處置困難。

支持治療（非常重要的考點）：腎病症候群的水腫用利尿劑與彈性襪，ACE 抑制劑要謹慎且未證實能延緩腎病進展；嚴重時可輸白蛋白提升膠體滲透壓以利利尿。類澱粉心肌病變的鬱血性心衰首選利尿劑；digitalis、鈣離子通道阻斷劑（CCB）與 β 阻斷劑相對禁忌，因為它們會與類澱粉纖維互動、引起心臟傳導阻滯與心衰惡化。Amiodarone 可用於心律不整，心房顫動可考慮電氣燒灼，傳導異常可用心室節律器。因心房收縮功能差、血栓栓塞風險高，即使沒有心房顫動也要考慮抗凝。自律神經病變的姿勢性低血壓用 midodrine 等 α 致效劑，腸胃功能障礙用促蠕動或膨脹劑，營養補充也很重要。局部型 AL（氣道、膀胱、皮膚、淋巴結）可用手術或低劑量放療（約 20 Gy）處理，通常不需全身治療。

117.1.0.5 AA 類澱粉沉積症：慢性發炎與感染的後果

病因：AA 可發生在幾乎任何慢性發炎狀態——類風濕性關節炎、發炎性腸道疾病、僵直性脊椎炎、家族性地中海熱（FMF）等週期性發燒症候群——或慢性感染如結核、骨髓炎、亞急性細菌性心內膜炎。它也與 Castleman 氏病、淋巴瘤、腎細胞癌相關，所以診斷時用電腦斷層找腫瘤、加上血清學與微生物檢查很重要。在歐美，因抗發炎與抗微生物治療進步，AA 已少見（這些疾病的病人中不到 2% 會發生）。約 20% 病人找不到可辨識的潛在疾病。

機轉與表現：AA 纖維由前驅蛋白 SAA（12-kDa）的 N 端 8-kDa、76 個胺基酸片段組成；SAA 是肝臟合成、由高密度脂蛋白運送的急性期蛋白。通常需要數年的潛在發炎使 SAA 長期升高才形成纖維，但感染可較快沉積。器官侵犯通常從腎開始（蛋白尿、腎衰），疾病進展可出現肝脾腫大與自律神經病變，心肌病變是晚期表現，見於約 10–25% 病人。AA 的症狀徵象無法可靠地與 AL 區分，仍要靠分型。

治療：根本之道是治療潛在的發炎或感染，降低循環 SAA 就能減緩纖維形成。家族性地中海熱的標準治療是 colchicine 1.2–1.8 mg/天——但要強調 colchicine 對其他原因的 AA 或其他類澱粉型別無效。腫瘤壞死因子（TNF）、介白素 1 與介白素 6 的拮抗劑能中斷驅動發炎的細胞激素訊號、抑制肝臟製造 SAA。曾開發的抗纖維藥物 eprodisate（干擾 SAA 與葡萄胺聚醣的互動）在第三期試驗失敗。

117.1.0.6 ATTR 類澱粉沉積症：22e 的治療革命

家族性類澱粉是體染色體顯性遺傳，突變或變異的血漿蛋白摺錯聚集。整體罕見（美國估計發生率 <1/十萬），但葡萄牙、瑞典、日本偏遠地區因奠基者效應有較高的局部盛行率。最常見的家族性型別來自肝臟製造的 transthyretin（TTR，舊稱 prealbumin）突變，稱 ATTRv（variant）；已描述超過 130 種 TTR 突變，多數造成單一胺基酸替換並引發疾病，毒性 TTR 寡聚體與沉積主要侵犯周邊與自律神經以及心臟。其中 V122I 變異存在於將近 4% 的非裔美國人與非裔加勒比海族群，與晚發性心臟類澱粉相關——所以非裔病人若出現同心圓性心肥厚與舒張性心衰、又沒有高血壓或瓣膜病史，要想到 V122I。

野生型 TTR 也會摺錯聚集成 ATTR，主要見於約七十歲開始的男性，盛行率隨年齡上升。ATTRwt（舊稱老年系統性類澱粉）在 80 歲以上男性的屍檢心臟中報告高達 25%。由於全球高齡男性人口龐大，ATTRwt 是當今世界最盛行、成長最快的類澱粉型別，且本質是老化而非遺傳的疾病。

臨床表現與診斷：ATTRv 的表現由特定突變決定，同一家族常有相似的病程，看似散發（沒有家族史）的病例多半是不完全外顯而非突變的偶發事件。它可表現為家族性類澱粉多發性神經病變或家族性類澱粉心肌病變，多數其實是多器官受累。周邊神經病變從足部開始、為長度依賴的小纖維感覺運動病變，逐步上行到上肢；自律神經病變表現為平滑肌蠕動異常（吞嚥困難、腹瀉、尿滯留）、血管調節失常（姿勢性低血壓、勃起功能障礙）與無汗。值得記的「軟組織前哨症狀」是：腕隧道症候群、肌腱病變與脊椎管狹窄常比神經或心臟表現早一到二十年出現，尤其 ATTRwt 病人常報告二頭肌、髕骨或跟腱斷裂。較少見的 ATTRv 表現包括玻璃體混濁與軟腦膜沉積。臨床上一個關鍵對比：ATTR 的心臟受累比 AL 心肌病變耐受度好得多——未治療從心衰出現到死亡，ATTR 中位 42–48 個月，AL 僅 6 個月，而 ATTR 在症狀出現時超音波上的疾病負荷反而大得多。

診斷流程上，懷疑心臟類澱粉時要先用心電圖（低電壓）與影像（同心圓肥厚）評估，務必先排除 AL（SPEP/UPEP/IFE 加游離輕鏈，必要時骨髓切片）。組織切片配合剛果紅與質譜分型，並用 TTR 基因定序區分 ATTRv 與 ATTRwt——基因定序是辨認家族性突變的標準。（原文未詳述 PYP scan 的判讀分級，這部分屬通用心臟核醫準則，臨床上常作為非侵入性確診工具，仍須先排除 AL。）

治療（22e 的革命）：未治療下 ATTR 存活約 4–15 年，依主要侵犯心臟或神經而定。三大策略是：

原位肝臟移植（OLT）：取代製造突變蛋白的「工廠」，僅適用 ATTRv。在近三十年作為主要治療後，現已少用，僅限於早期周邊神經病變（V30M ATTR）且全身負荷極小的病人；負荷較重者移植後常因移植肝的野生型 TTR 繼續在既有沉積上聚集而惡化。
TTR 穩定劑：小分子甲狀腺素類似物 diflunisal 與 tafamidis 結合在動力學穩定的 TTR 四聚體構型上，限制單體釋放與錯摺。第三期隨機試驗顯示穩定劑能減緩但很少能停止進展——diflunisal 用於多發性神經病變，tafamidis 用於心肌病變。
TTR 基因靜默劑（RNA 干擾或反義寡核苷酸）：抑制肝臟製造 TTR。patisiran、inotersen、vutrisiran、eplontersen 能更可靠地阻止神經疾病進展；原文特別點出一個新發現——35–60% 的家族性多發性神經病變病人在治療後感覺神經缺損改善。針對 ATTR 心肌病變的基因靜默劑試驗正在進行，初步資料顯示它們可能促進心臟重塑、改善野生型與變異型 ATTR 的收縮功能。

未來方向：臨床試驗正評估單次 CRISPR/Cas9 基因編輯與清除 ATTR 沉積的抗體（設計來辨認錯摺 TTR 抗原、動員巨噬細胞與單核球瓦解既有沉積）。耐人尋味的是，這些延長存活的進展也暴露出過去未被注意、發生在疾病晚期的軟腦膜（腦）與玻璃體（眼）ATTR 疾病，凸顯出能穿越血腦障壁的治療仍是未滿足的需求。

117.1.0.7 Aβ₂M 類澱粉沉積症：長期透析的併發症

Aβ₂M 由 β₂-microglobulin（第一型人類白血球抗原的恆定鏈）組成，主要在長期血液透析病人造成風濕性表現。β₂-microglobulin 由腎臟排泄，在末期腎病會升高，其分子量 11.8 kDa 超過某些透析膜的截留值，所以舊式膜難以清除；隨高流量透析新膜普及，發生率正在下降。最常見、也常是第一個症狀的是腕隧道症候群，此外有持續性關節積液、脊椎關節病變與囊狀骨病灶。過去透析超過 12 年的病人中，高達 50% 有持續關節積液伴輕微不適；侵犯為雙側、好發大關節（肩、膝、腕、髖）。關節滑液為非發炎性，沉澱物以剛果紅染色可見類澱粉。目前無已證實的特異療法，但腎臟移植後停止透析可能改善症狀。

117.1.0.8 🎯 醫學生最該記住的 6 件事

類澱粉沉積症是「蛋白質摺疊錯誤」家族，β 摺板纖維沉積在細胞外破壞多器官；命名是「A + 前驅蛋白」。看到多器官系統同時出問題就要懷疑。
四大全身性型別：AL（輕鏈，多器官，與骨髓瘤同源，λ 多於 κ）、AA（慢性發炎/感染，腎為主，FMF 是重要原因）、ATTR（突變型 ATTRv 神經+心；野生型 ATTRwt 80 歲男性心臟，屍檢達 25%）、Aβ₂M（透析相關，腕隧道症候群為先兆）。
病理指紋＝剛果紅染色在偏光下的「蘋果綠雙折射」；最容易取的陽性組織是腹部脂肪（>80% 陽性），電顯見 10 nm 纖維。
分型決定治療，質譜（敏感度 88%、特異度 96%）是分型標準，基因定序辨認家族性突變；ATTR 心肌病變務必先排除 AL（SIFE/UIFE/游離輕鏈），因為 SPEP/UPEP 在 AL 不敏感（但 IFE/FLC >90% 陽性）。
AL 治療打漿細胞克隆：不適合移植者首選 CyBorD 加 daratumumab，約 20–30% 適合自體移植；支持治療禁 digitalis/CCB/β 阻斷劑、即使竇性心律也要考慮抗凝。
ATTR 是 22e 革命的領域：穩定劑 tafamidis（心肌）、基因靜默劑 patisiran/vutrisiran/inotersen/eplontersen（神經，35–60% 感覺改善），OLT 僅限早期 ATTRv，CRISPR 與清除抗體是未來。

來源：Harrison 22e Ch.117。AL/AA/ATTR/Aβ₂M 分型、器官表現比例、剛果紅蘋果綠雙折射、質譜分型敏感度特異度、tafamidis 與 patisiran/vutrisiran/eplontersen 等藥物均對照原文；NAC、骨髓瘤治療細節見相關章節。（台灣臨床：ATTRwt 心臟類澱粉在高齡 HFpEF 男性常被忽略，tafamidis 與基因靜默劑已可取得，疑似病例宜轉介有心臟類澱粉診療經驗的中心。）