75.1 🎓 醫學生版
對象：M3-M6 醫學生。癌症的形成（carcinogenesis）通常橫跨數年，是組織與細胞一連串漸進變化的連續過程；正因為它「慢慢來」，我們才有介入的機會。本章把對抗癌症拆成兩條主軸：一是預防——找出並操弄因果路徑上的生物、環境、社會與遺傳因子，從源頭減少癌症發生；二是早期偵測（篩檢）——在無症狀者身上抓出早期癌，降低死亡率。讀的時候要建立一個核心觀念：最強的證據來自隨機對照試驗（RCT），尤其是針對健康族群時；觀察性研究常被各種偏差誤導，這正是本章從頭到尾反覆提醒的主題。
75.1.0.1 📌 一頁重點
- 預防三層次：一級預防（primary，避開致癌因子、戒菸、疫苗、健康生活型態）→ 二級預防（secondary，篩檢早期偵測、降死亡率）→ 三級預防（tertiary，治療後防復發與第二原發癌）。
- 可調整危險因子：吸菸（約佔 1/3 癌症死亡）、肥胖（BMI > 25）、酒精、缺乏運動、紫外線、感染（HPV/HBV/HCV/H. pylori 等）。
- 化學預防之母教訓：β-carotene 在 ATBC、CARET 試驗中反而增加吸菸者肺癌——觀察性研究的「好處」必須先通過 RCT 才能推廣。
- 五大常規篩檢（USPSTF + 台灣四癌篩檢）：
- 大腸癌：FIT 每年 / 乙狀結腸鏡 q5y / 大腸鏡 q10y。
- 乳癌：mammography，50 歲以上每 1-2 年降死亡率 15-30%；40-49 歲爭議大。
- 子宮頸癌：21 歲起 Pap q3y；30 歲起可加 HPV testing，間隔可拉長到 5 年。
- 肺癌：50-80 歲、≥ 20-30 pack-year、仍吸菸或戒菸 < 15 年 → 每年 LDCT。
- 攝護腺癌（PSA）：55-69 歲共享決策（shared decision making），效益最多只是「很小」。
- 篩檢三大偏差：lead-time bias（前置時間）、length bias / overdiagnosis（過度診斷）、selection bias（健康志願者效應）。正確終點是「特定癌症死亡率」，不是診斷後存活率。
- 疫苗：HBV（防肝癌）、九價 HPV（理論上單防 16/18 即可預防 > 70% 子宮頸癌）。
- 化學預防可記：tamoxifen / raloxifene / aromatase inhibitor 降高風險女性乳癌；finasteride/dutasteride 降攝護腺癌發生率但疑似增加高惡性度腫瘤，未獲 FDA 核准做預防。
75.1.0.2 一、衛教、健康習慣與戒菸（一級預防的核心）
一級預防的起點是公共衛生教育與臨床醫師的衛教。Harrison 強調，醫病之間的每一次接觸都是教育機會——告訴病人吸菸的危害、健康生活型態的影響，以及哪些篩檢方法已被證實有效。醫師是這個訊息傳遞鏈裡最有力的傳訊者。
吸菸是心血管疾病、肺部疾病與癌症共通的、可調整的強危險因子。吸菸者一生中約有「三分之一」的機率因菸害相關的癌症、心血管或肺部疾病而早死，平均折損約十年壽命；有趣的是，菸害造成的心血管疾病死亡其實多於癌症死亡。與吸菸相關的癌症包括：肺癌，以及喉、口咽、食道、腎、膀胱、大腸、胰臟、胃、子宮頸的癌症。每天抽的支數與吸入深度都與肺癌死亡率正相關；「淡菸／低焦油菸」並不安全，因為吸菸者會抽得更頻繁、更深。
戒菸的好處明確但不會歸零：戒菸者十年內肺癌死亡率比持續吸菸者低 30-50%，但因為某些致癌物誘發的基因突變會持續多年，風險無法降到零。儘管如此，戒菸與不吸菸仍是「拯救最多癌症生命」的單一公共衛生措施。二手菸（環境菸煙）同樣致癌，並與兒童多種呼吸道疾病相關。
預防吸菸本質上是兒科議題：超過 80% 的成人吸菸者在 18 歲前就開始抽菸。傳統紙菸近年大幅下降（美國高三生 30 日內吸菸盛行率，男生 2012 到 2019 年從 19% 降到 7%、女生從 7% 降到 2%），但電子菸快速上升（2020 年約 20% 高中生為現用者）。電子菸被部分人主張為戒菸或減害工具，但其整體健康淨效應研究不足，加上製造缺乏嚴格管控，已造成嚴重傷害。戒菸者把尼古丁視為成癮物質來處理（見 Ch 465）；「完全戒斷」比「逐步減量或改抽低焦油」更容易成功，重度吸菸者可能需要諮商、行為策略加上藥物（尼古丁替代、bupropion、varenicline）的密集計畫。雪茄危害與紙菸相近（每天一兩支即使口腔與食道癌風險加倍），無菸菸品（嚼菸、鼻菸）則與口腔白斑、口腔癌及食道癌相關。
75.1.0.3 二、運動、飲食、肥胖與防曬
運動與大腸癌、乳癌風險下降相關，但這類研究易受回憶偏差、運動與其他健康行為共伴、以及「臨床前癌症反而影響運動習慣」的反向因果（reverse causality）干擾。
飲食是本章最具警示意味的一段。國際生態學研究顯示高脂飲食與乳癌、大腸癌、攝護腺癌、子宮內膜癌風險上升相關，但從未證實膳食脂肪「導致」癌症。飲食是極複雜的暴露，低脂飲食往往伴隨許多其他生活型態改變。多項大型前瞻試驗給了一致的「沒效」結果：兩個 > 10 萬名醫護人員的世代研究顯示蔬果攝取與癌症風險無關；Polyp Prevention Trial 把 2000 名切除過息肉的長者隨機分到低脂高纖 vs 常規飲食追蹤 4 年，息肉形成無差異；美國 Women’s Health Initiative（1994 年啟動、收 > 10 萬名 45-69 歲女性）顯示飲食介入組脂肪攝取雖較低，但 8 年追蹤的侵襲性乳癌與大腸癌發生率都沒有下降。目前證據也不支持「超過均衡飲食所提供量」的維生素、礦物質或營養補充劑有抗癌價值。
肥胖則有明確關聯。當 BMI 超過 25 kg/m²，某些癌症風險會適度上升（相對風險多在 1.0-2.0 之間）。英國一個 > 500 萬成人的世代研究發現，BMI 每增加 5 kg/m²，與子宮、膽囊、腎、子宮頸、甲狀腺癌及白血病呈線性相關；有趣的是，高 BMI 與攝護腺癌及停經前乳癌反而呈負相關。
防曬方面：非黑色素瘤皮膚癌（基底細胞癌、鱗狀細胞癌）由累積紫外線（UV）暴露誘發；UV 與黑色素瘤的直接關聯證據較弱。防曬乳能降低光化性角化（鱗狀細胞癌前驅病變）的風險，但不一定降低黑色素瘤風險——它防曬傷，卻可能鼓勵人曬得更久，且未必能濾掉造成黑色素瘤的波長。針對年輕女性「以外貌為訴求」的行為介入，比強調長期癌症風險更能減少室內日光浴。要記得：約 70-80% 的黑色素瘤是 de novo 新生，而非由既有良性痣轉變而來。
75.1.0.4 三、化學預防：先過 RCT 這一關
化學預防（chemoprevention）是使用特定天然或合成化學物質，在侵襲性惡性腫瘤形成「之前」逆轉、抑制或預防致癌過程。理解它要先掌握致癌的三步：起始（initiation）（遺傳或由物理/感染/化學致癌物造成的不可逆改變）→ 促進（promotion）（如雄性素之於攝護腺癌、雌激素之於乳癌與子宮內膜癌等促進因子）→ 進展（progression）。香菸某些成分是「完全致癌物」，兼具起始與促進作用。
上消化呼吸道：吸菸造成口腔、食道、肺瀰漫性上皮損傷；已治癒的鱗狀細胞癌病人每年高達 5% 風險發生第二個上消化呼吸道癌，而此時戒菸已無法明顯降低第二原發癌風險。持續性口腔 HPV（尤其 HPV-16）感染會增加口咽癌風險，HPV 疫苗則可望降低口咽感染與未來口咽癌。口腔白斑常被當作化學預防試驗的中間指標；高劑量 isotretinoin 雖能使白斑消退，但較可耐受的劑量無法預防頭頸癌。
肺癌的著名翻車案例：ATBC 試驗收 50-69 歲、平均 30+ pack-year 的男性吸菸者，中位追蹤 6 年後，接受 β-carotene 者肺癌發生率與死亡率反而顯著上升；α-tocopherol 對肺癌死亡率無效，且接受者出血性中風較多。CARET 試驗（17,000 名吸菸者與石綿暴露工人）同樣顯示 β-carotene 有害（肺癌率 placebo 每千人年 5 例 vs β-carotene 6 例）。這兩個試驗是「化學預防假說必須先做 RCT 再推廣」的經典教訓，因為結果與多個觀察性研究完全相反。
大腸癌：目前沒有任何藥物有足夠證據用於一般族群的大腸癌預防。四個主要研究心血管事件的 RCT 統合分析發現，低劑量 aspirin 與大腸癌發生率在 10 年內無關，故證據不足以支持 NSAID 降低大腸癌發生率或死亡率，反而明確有出血危害（消化道、顱內外出血，隨劑量與年齡上升）。COX-2 抑制劑因增加心血管事件而不適用。WHI 顯示停經後女性服用雌激素加黃體素者大腸癌相對風險降 44%，但被心血管與乳癌風險上升抵銷，故不建議用荷爾蒙治療做大腸癌預防。Statin 也無保護效果。
乳癌（高風險女性）：Tamoxifen 是帶部分雌激素致效活性的抗雌激素藥；一個 > 13,000 名停經前後高風險女性的 RCT 中，tamoxifen 使乳癌風險降低 49%（從每千名女性 43.4 降到 22），並減少骨折，但小幅增加子宮內膜癌、中風、肺栓塞與深部靜脈栓塞風險。Raloxifene 在停經後女性與 tamoxifen 防癌效果相當，但不增加子宮內膜癌風險、血栓栓塞事件較少（不過對侵襲性乳癌的下降幅度較小）。兩者都經 FDA 核准用於高風險女性（依 Gail model 5 年風險 ≥ 1.66%），但 raloxifene 限停經後。Aromatase inhibitor（anastrozole、exemestane、letrozole）效果可能更好：一個 exemestane 的 RCT 報告侵襲性乳癌相對降低 65%（從每千名 5.5 降到 1.9），常見副作用為關節痛、熱潮紅、疲倦、失眠。
攝護腺癌：finasteride 與 dutasteride 是 5-α-還原酶抑制劑。PCPT 試驗中，55 歲以上男性用 finasteride 7 年後，攝護腺癌總發生率 18.4% vs placebo 24.4%（顯著下降），但 finasteride 組 Gleason ≥ 7 的腫瘤較多（6.4% vs 5.1%）；長期追蹤兩組總死亡率與攝護腺癌特異死亡率無顯著差異。REDUCE 試驗（dutasteride）顯示切片偵測的攝護腺癌相對降低 23%，但第 3-4 年高惡性度（Gleason 8-10）腫瘤較多。這個「高惡性度增加」可能是因為藥物縮小攝護腺體積、提高了 PSA 與肛診對高惡性腫瘤的偵測敏感度（偵測偏差），但致病角色無法完全排除，因此兩藥都未獲 FDA 核准做攝護腺癌預防。此外 SELECT 試驗發現單用維生素 E 反而有增加攝護腺癌風險的趨勢（HR 1.17）。
75.1.0.5 四、疫苗與手術預防
多種感染原會致癌：HBV/HCV 致肝癌、某些 HPV 株致子宮頸/肛門/口咽癌、H. pylori 致胃腺癌與胃淋巴瘤——針對這些病原的疫苗因此能降低相關癌症風險。B 型肝炎疫苗能有效預防慢性 HBV 感染所致的肝炎與肝癌。
HPV 疫苗：美國使用九價疫苗，涵蓋 6、11、16、18、31、33、45、52、58 九株。HPV 6 與 11 造成生殖器疣（菜花），其餘株致子宮頸與肛門癌；單就減少 16 與 18 兩株，理論上即可預防全球 > 70% 的子宮頸癌。對先前未感染者，疫苗能高效預防持續性的特定株感染與癌前病變（CIN/AIN I、II、III），但對既有感染無效。美國目前建議 9-14 歲女性與男性接種兩劑；15-26 歲開始接種者建議三劑。觀察性研究提示年輕女孩單劑可能有相近效果，大型 RCT 正在比較一劑與兩劑。（台灣臨床：國健署已提供國中學生 HPV 疫苗公費接種。）
手術預防：某些器官在某些人身上風險極高，可考慮預防性切除。家族性息肉症或潰瘍性大腸炎可用大腸切除預防大腸癌。對 BRCA1/BRCA2 突變等高遺傳風險女性，預防性雙側乳房切除可大幅降低乳癌（一個 139 人的前瞻系列中，3 年內手術組 76 人無一發生乳癌，監測組 63 人中有 8 人發病）。預防性輸卵管-卵巢切除可降低 BRCA 帶因者卵巢/原發性腹膜癌（相對風險降 36%），對乳癌也有約 0.50 的相對風險、且越年輕（< 45-50 歲）做效益越大。由於多數高惡性度漿液性「卵巢癌」其實源自輸卵管繖部，保留卵巢的單純輸卵管切除是否足夠仍待驗證——這很重要，因為停經前做雙側卵巢切除與心血管疾病及死亡率上升有關。要切記：所有這些預防性手術的證據都是觀察性的，可能高估了實際效益。
75.1.0.6 五、癌症篩檢的原理與偏差（最容易被考的觀念）
篩檢是在無症狀者身上做早期偵測，目標是降低罹病率與死亡率。篩檢在子宮頸、大腸、肺、乳癌已被證實能降低該癌死亡率，但它也充滿各種偏差，可能讓「其實沒效」甚至「淨傷害」看起來像有效。 一個核心金句：早期偵測本身不等於有益；正確的終點是「特定癌症死亡率」，而非診斷後的存活率。
評估一個篩檢工具的準確度用四個指標：敏感度（sensitivity，真陽性率）、特異度（specificity）、陽性預測值（PPV）、陰性預測值（NPV）。敏感度與特異度相對不受疾病盛行率影響，但預測值高度依賴盛行率。 因為癌症盛行率低，特異度差會對 PPV 造成戲劇性的不良影響（只有一小部分陽性是真陽性），所以特異度對篩檢的可行性至少和敏感度一樣重要；篩檢在「目標疾病在受檢族群中常見」時最有效益、最經濟。
三大篩檢偏差必背：
- 前置時間偏差（lead-time bias）：不論檢查是否改變疾病自然史都會發生——只是把診斷時間提前了。存活時間看起來變長，其實壽命沒延長，病人只是更早知道、當更久的「癌症病人」。
- 長度偏差取樣（length-biased sampling）／過度診斷（overdiagnosis）：篩檢比較容易抓到生長慢、侵襲性低的癌；篩檢間隔之間因症狀冒出來的癌通常更兇。極端形式是「過度診斷」——偵測到符合組織學癌症標準、但終其一生都不會有臨床意義或致死的「假性疾病（pseudodisease）」，導致過度治療與不必要的焦慮。
- 選擇偏差（selection bias）：會來篩檢的人通常更注重健康、預後本來就較好，即所謂「健康志願者效應（healthy volunteer effect）」。
正因如此，以「特定癌症死亡率」為終點的隨機對照篩檢試驗是最強證據，同時應報告總死亡率以偵測篩檢與治療對其他疾病的不良影響。「期別下移（stage shift）」、存活率改善或晚期發生率下降都是較弱、可能誤導的證據。要記住一個冷酷的數字：即使篩檢使相對特異死亡率降低 15-30%，仍有 70-85% 被診斷者最終死於該癌。在美國發布指引的主要是 USPSTF（USPSTF 用 A/B/C/D/I 分級）與 American Cancer Society（ACS），兩者觀點不同，因此建議也常不同。
75.1.0.7 六、各癌症篩檢建議
75.1.0.7.1 乳癌
多項試驗顯示，50 歲以上正常風險女性每年或每兩年做 mammography，可使乳癌死亡率降低 15-30%。爭議在 40-49 歲：唯一專門評估此年齡層的 U.K. Age Trial 在約 22 年追蹤後未見顯著死亡率差異；九個大型 RCT 的統合分析顯示 39-49 歲女性相對降 8%（不顯著，約等於每 1 萬名女性 10 年防止 3 例乳癌死亡）。代價是近一半每年篩檢的 40-49 歲女性會遇到偽陽性、常需進一步檢查甚至切片，且過度診斷估計佔侵襲性癌的 10-50%。美國數十年廣篩並未伴隨轉移性乳癌發生率下降（暗示族群層級存在大量過度診斷），且全身性治療進步也稀釋了篩檢對死亡率的貢獻。乳房自我檢查（BSE）未被證實能降低死亡率（中國一個約 26.6 萬人的 RCT 為陰性，反而做了更多良性病灶切片）。對 BRCA1/BRCA2 帶因或乳房緻密的高風險女性，MRI 敏感度可能高於 mammography，但特異度較低、過度診斷可能增加，且 MRI 對死亡率的影響尚無 RCT 證據。（台灣臨床：國健署提供乳房 X 光攝影為四癌篩檢之一。）
75.1.0.7.2 子宮頸癌
自從 Pap 抹片廣泛使用後，子宮頸癌死亡率大幅下降。 指引建議所有女性從 21 歲開始定期 Pap（更早即使已有性行為，篩檢的害處可能大於益處），間隔為每 3 年——篩太勤益處很少卻帶來不必要的處置與過度治療。30 歲起可加入 HPV testing（單獨或合併 Pap），正常者間隔可拉長到 5 年。停止篩檢的上限年齡未知，但 65 歲且前 10 年無異常者可選擇停止；因良性原因切除子宮（含子宮頸）者應停止篩檢。Pap 降死亡率雖未直接以 RCT 證實，但印度一個群集 RCT 顯示，一次性肉眼檢查加即時處置，使子宮頸癌死亡率（每 10 萬人年）從對照組 56.7 降到介入組 39.6。（台灣臨床：子宮頸抹片為國健署四癌篩檢之一。）
75.1.0.7.3 大腸癌
可用的方法包括糞便檢驗（FOBT、FIT、多標靶糞便 DNA）、血液檢驗（SEPT9）與光學檢查（乙狀結腸鏡、大腸鏡、CT colonography）。肛診（DRE）不是有效的大腸癌篩檢，任何醫學組織都不建議。
- 糞便檢驗：五個 RCT 的統合分析顯示，每兩年做 FOBT 在 30 年追蹤可使大腸癌死亡率相對降低 22%（單一試驗顯示每年做可降 32%）；但只有 2-10% 潛血陽性者真有癌，偽陽性高導致大量後續大腸鏡。FIT 敏感度高於 FOBT，已大致取代 FOBT（但對近端腫瘤偵測率可能較低）。多標靶糞便 DNA（如 Cologuard）單次敏感度可能較高，但特異度較低、偽陽性與後續大腸鏡較多，且尚無對發生率/死亡率影響的研究。
- 血液檢驗：甲基化 SEPT9 血液檢驗敏感度與特異度均低於 FIT、且較貴，不建議當第一線。
- 光學檢查：五個乙狀結腸鏡 RCT 顯示大腸癌發生率相對降 18%、死亡率相對降 28%（年齡 50-74 歲，追蹤 6-13 年），偵測到腺瘤性息肉應接著做全大腸鏡，常建議間隔 5 年。一次性大腸鏡比「一次 FOBT + 乙狀結腸鏡」多偵測約 25% 的進階病灶；穿孔率大腸鏡約 4/10,000、乙狀結腸鏡約 1/10,000；觀察性研究提示大腸鏡降死亡率在左側結腸高於右側。CT colonography 在專業中心對 ≥ 6 mm 息肉敏感度接近大腸鏡，但腸外偶見發現需追查的比率高（約 5-37%），且累積輻射是隱憂。（台灣臨床：糞便潛血為國健署四癌篩檢之一。）
75.1.0.7.4 肺癌
胸部 X 光與痰液細胞學在多個 RCT 中無效：最大的 PLCO 子試驗（n = 154,901）顯示每年胸部 X 光不降低肺癌死亡風險，反而有過度診斷證據。LDCT 才是有效工具：最大且最久的 NLST 試驗（約 53,000 名 55-74 歲、30+ pack-year 吸菸史者），顯示與胸部 X 光相比，LDCT 在 12 年內每千名受檢者約少 3 例死亡（顯著）。傷害包括多次掃描的輻射、不明意義的偶見發現，以及高偽陽性率，後兩者都可能引發侵入性檢查、焦慮與花費。NLST 在經驗豐富的中心進行，社區中心的益害平衡可能不同。（台灣臨床：國健署已將重度吸菸與肺癌家族史的低劑量電腦斷層納入篩檢。）
75.1.0.7.5 攝護腺癌
最常用的是肛診（DRE）與血清 PSA。PSA 篩檢使攝護腺癌成為美國男性最常見的非皮膚癌，但此病極易受 lead-time、length bias 與過度診斷影響——50 歲以上男性有 30-50% 帶有臨床上無意義的攝護腺癌，且區分「致命但仍可治癒」與「幾乎無威脅」的能力有限。RCT 顯示 PSA 篩檢對族群攝護腺癌死亡率的效果頂多很小：美國 PLCO 試驗（約 77,000 名 55-74 歲男性）在 13 年追蹤未見顯著死亡率差異；歐洲 ERSPC 試驗（約 18.2 萬人，核心組 55-69 歲）在中位 15.5 年追蹤顯示核心組相對降 20%，但需邀請 570 人篩檢、偵測 18 例癌，才能避免 1 例死亡。篩檢必須連結到有效治療才有益；低期攝護腺癌手術或放療可造成顯著的陽痿與尿失禁。因此 USPSTF 建議 55-69 歲採共享決策、70 歲以上不建議常規篩檢。
75.1.0.8 🎯 醫學生最該記住的 7 件事
- 預防分三層：一級（避因子、戒菸、疫苗）、二級（篩檢降死亡率）、三級（防復發/第二原發癌）；衛教是每次醫病接觸的責任。
- 吸菸約佔 1/3 癌症死亡、戒菸十年內肺癌死亡率降 30-50% 但不歸零；肥胖（BMI > 25）、酒精、缺乏運動、UV、感染（HPV/HBV/HCV/H. pylori）是其他可調整因子。
- 化學預防必過 RCT：β-carotene 在 ATBC/CARET 反而增加吸菸者肺癌，是觀察性研究不可靠的鐵證。
- 篩檢三大偏差：lead-time、length bias/overdiagnosis、selection（healthy volunteer）；正確終點是特定癌症死亡率，不是診斷後存活率；癌症盛行率低，特異度差會毀掉 PPV。
- 記住四癌篩檢年齡與工具：大腸癌 FIT/乙狀結腸鏡 q5y/大腸鏡 q10y；乳癌 mammography 50 歲後降死亡率 15-30%；子宮頸 21 歲起 Pap q3y、30 歲起加 HPV；肺癌 50-80 歲 + 20-30 pack-year + 戒菸 < 15 年做 LDCT。
- PSA 是共享決策（55-69 歲）、效果頂多很小（ERSPC 需邀 570 人防 1 死）；卵巢癌無可靠篩檢、FDA 反對；MCED 證據不足。
- 乳癌/攝護腺化學預防：tamoxifen（降 49%）、raloxifene（停經後、不增子宮內膜癌）、aromatase inhibitor 防高風險乳癌；finasteride/dutasteride 降攝護腺癌發生率但疑增高惡性度腫瘤、未獲 FDA 核准。
來源：Harrison 22e Ch.075。