444.3 🩺 內科專科考前版

深入：PPA 三亞型細分與解剖、FTD-ALS 連續譜與 C9orf72 分子機轉、tau/TDP-43/FET 三大分子類與其組織病理亞型、Pick/PSP/CBD 的「臨床症候群 vs 病理實體」區分、prion-like 傳播假說、tau-PET 的限制。

444.3.0.1 一、臨床症候群的解剖—症狀對應（再精修）

FTD 的本質是一群統一於 FTLD 病理之下的臨床症候群，床邊表現由病變的解剖定位決定。三大核心症候群與其早期、嚴重萎縮區（Fig. 443-1）為：

  • 行為變異型（bvFTD）：退化於內側與眶面額葉皮質、前腦島（anterior insula），由前扣帶與額葉-腦島（frontoinsular）起，向眶面與背外側前額葉擴散。表現為社交與情緒功能障礙——冷漠、去抑制、強迫、同理心喪失、暴食，常（非必然）伴執行控制缺損。bvFTD 是最常見症候群，也是最容易合併 MND 者。
  • 語意型 PPA（svPPA）：退化於前顳葉（anterior temporal），較常在左側（顳極萎縮 temporopolar atrophy）。核心是多模態語意系統的瓦解——逐漸喪失對詞彙、物品、特定人物、情緒含義的解碼能力；發音與文法可相對保留。
  • 非流暢/文法錯亂型 PPA（nfvPPA）：退化於優勢半球的額葉蓋部（opercular frontal）與中央前回（precentral gyrus）（影像上額葉蓋 + 背側腦島）。核心是詞語產出的嚴重障礙，常伴顯著運動性語言障礙（motor speech impairment）、講話費力、文法錯亂（agrammatism）。

一個專科層級必須牢記的鑑別線索：頂葉功能（視空間處理、算術計算）在 FTD 各症候群中即使到晚期通常仍未受影響——這與 AD 早期即見視空間/計算缺損形成對比，是臨床定位的有力依據。

症候群並非靜止：許多 nfvPPA 或 bvFTD 病人隨病變蔓延入皮質下/腦幹結構而發展出 PSP-RS 樣特徵，或當病變移行至中央溝周圍（perirolandic）皮質而出現 CBS 樣特徵。FTD、PSP-RS、CBS 之間是連續而可互相演變的譜系。

444.3.0.2 二、FTD-ALS 連續譜與 C9orf72 的分子機轉

FTD 與運動神經元病（MND/ALS）之間構成一條連續譜：三大症候群中任一型（最常 bvFTD）合併 MND 即稱 FTD-MND。理解這條譜系的分子核心，就是 C9orf72。

C9orf72（第 9 號染色體）的致病變異是在非編碼外顯子中的一段六核苷酸（GGGGCC）重複擴增（hexanucleotide expansion）。它是家族性或偶發性 FTD（通常表現為 bvFTD ± MND）以及 ALS 最常見的單一基因病因。其分子病理被認為透過數個並存機制致病：

  1. C9orf72 單倍體不足（haploinsufficiency）——功能喪失機制。
  2. 核內 mRNA foci——含被轉錄的擴增片段與其他 mRNA。
  3. 二肽重複蛋白（dipeptide repeat proteins, DPR）的神經元胞質包涵體——由重複序列 mRNA 經非典型轉譯（RAN translation）產生。
  4. TDP-43 神經元胞質與膠細胞包涵體——對應其 FTLD-TDP 病理。

這幾項機制（功能喪失 vs RNA 毒性 vs DPR 蛋白毒性）的相對致病權重，仍是激烈研究的議題。臨床上，C9orf72 對應TDP-43 病理，且易合併 ALS。

另兩個第 17 號染色體基因要與 C9orf72 對照記：

  • MAPT：突變改變 tau 的選擇性剪接或造成 tau 功能喪失，從而改變微管結合。對應 tau 病理，常伴巴金森，ALS 罕見。
  • GRN（progranulin）：編碼區突變使 mRNA 經非義介導衰變（nonsense-mediated decay, NMD）降解，導致循環中 progranulin 蛋白約減半（~50%）。對應 TDP-43 病理，常伴巴金森，ALS 罕見。同合子（homozygous）GRN 突變則造成 neuronal ceroid lipofuscinosis，使研究聚焦於溶體（lysosome）作為 GRN 相關 FTD 的分子失調位點；progranulin 是會結合 TNF 與 sortilin 受體、參與組織修復與腫瘤生長的生長因子，致病機制最可能是溶體功能異常與神經發炎。

少見的自體顯性致病基因尚有 VCP（第 9 號）、TBK-1、TIA1、CHMP2b（第 3 號）。此外，TARDBP（編碼 TDP-43）與 FUS（編碼 FUS）突變主要致家族性 ALS，有時伴 FTD 症候群，少數僅以 FTD 表現。

444.3.0.3 三、神經病理與分子分類

FTLD 的病理標誌是額葉、腦島、和/或顳葉皮質的局部萎縮，影像可見、解剖時常極為嚴重；萎縮常先在單側焦點起始，再沿解剖相連的皮質與皮質下區擴散。許多病人見皮質血清素能（serotonergic）支配的喪失；與 AD 相反，膽鹼系統（cholinergic）相對倖免——這是 AChEI 在 FTD 療效不佳的病理基礎，也呼應 SSRI 於行為症狀的合理性。

所有 FTLD 共通的顯微變化為 gliosis、microvacuolation、neuronal loss，但分型依神經元與膠細胞包涵體的蛋白成分：

  • FTLD-tau + FTLD-TDP 合計約 90%；其餘約 10% 為 FET 家族蛋白（FUS、Ewing sarcoma protein、TAF-15）。

三大分子類下的代表組織病理亞型（Fig. 443-2、443-3）：

  • FTLD-tau：
    • Pick’s disease——以 Pick bodies 為特徵；Pick bodies 為嗜銀性，Bielschowsky 銀染陽性、Gallyas 法陰性，並對過度磷酸化 tau 免疫染色陽性（典型 3-repeat tau）。
    • PSP（進行性核上麻痺）——累積過度磷酸化的 4-repeat tau 於神經元與膠細胞；標誌性病灶為簇狀星形膠細胞（tufted astrocytes）；coiled bodies（少突膠細胞捲曲包涵體）常見但非特異。
    • CBD（皮質基底核退化）——氣球樣無色（ballooned achromatic）tau 陽性神經元、星形膠細胞斑（astrocytic plaques），並有皮質下白質的重度 tauopathy（軸突 threads + 少突膠 coiled bodies）。
  • FTLD-TDP（Fig. 443-3 D–F；TDP 在無包涵體神經元可見於核內，但在 FTLD-TDP 錯位至胞質形成包涵體）：
    • Type A——小而緻密或新月形神經元胞質包涵體 + 短而細的 neuropil threads。
    • Type B——瀰漫/顆粒狀神經元胞質包涵體（neuropil threads 相對稀少）。
    • Type C——長而扭曲的營養不良性神經突（dystrophic neurites）。

臨床—病理無法可靠互推：原文強調，臨床特徵無法可靠預測底下的 FTLD 亞型、甚至連大分子類都不一定能預測。這正是反覆要區分「臨床症候群 vs 病理實體」的理由——CBS 可由 CBD、PSP、FTLD-TDP、AD（某些系列達 30%）造成；PSP-RS 多數解剖為 PSP，但少數為 CBD、globular glial tauopathy 或帶 MAPT 突變的 FTLD。

444.3.0.4 四、發病機轉：tau / TDP-43 / FET 與 prion-like 傳播

  • FTLD-tau：misfolded tau 的毒性與傳播能力是遺傳性與偶發性 tauopathy 致病的關鍵，tau 微管穩定功能的喪失可能也有角色。近年 cryo-EM 已解出各 tauopathy 中 misfolded tau 的獨特結構（disease-specific fold），為診斷與治療開新路（每個形態學亞型對應一種特定折疊）。
  • TDP-43 與 FET 蛋白：皆為 RNA/DNA 結合蛋白。TDP-43 是基因表現的主調控者（master regulator）；功能喪失導致錯誤剪接（經 NMD 降解 mRNA，或產生穩定但失能的異常轉錄/胜肽）。TDP-43 與 FET 的一個關鍵角色可能是將 mRNA 護送至遠端神經元、於樹突棘進行活動依賴性轉譯。這些蛋白同樣會形成胞內聚集、產生相似的解剖性進展，故蛋白毒性與傳播可能也是 FTLD-TDP/FET 致病的重要因素。
  • prion-like / 「腐化性（corruptive）」傳播假說：misfolded 蛋白可模板化（template）其天然折疊的對應蛋白使之錯折，於細胞內指數放大，並可能促成跨細胞、甚至跨突觸的蛋白傳播。此假說為各症候群中刻板、依神經網路（network-rooted）的擴散模式提供統一解釋（見第 435 章），也對應影像上「單側起始 → 沿連結擴散」的觀察。

444.3.0.5 五、活體分子影像與診斷現況

  • 分子 PET：以針對 misfolded tau 的配體成像具潛力，但目前的 tau-PET 配體只對 AD 相關的 misfolded tau 有穩健且專一的結合，對 FTLD-tau 仍不足。
  • 因 FTLD-tau + FTLD-TDP 佔 90%，若能活體偵測病理性 tau 或 TDP-43 沉積，將大幅提升預測準確度——尤其在 amyloid PET 陰性時更具價值。
  • 診斷精進史：早期研究曾估 15–30% 臨床 FTD 解剖為 AD，但隨臨床診斷精煉，現多數失智門診診斷為 FTD 者底下確為 FTLD。

444.3.0.6 六、PSP-RS 與 CBS 的臨床要點（FTD 譜系延伸）

PSP-RS（進行性核上麻痺—Richardson 症候群）——退化累及腦幹、基底節、間腦與選定皮質區：

  • 起手式：跌倒與執行功能障礙或細微人格改變（心智僵化、衝動、冷漠）。
  • 進行性眼動症候群：square wave jerks → saccade 變慢（垂直比水平更糟）→ 進行性核上性眼肌麻痺；嚴重時雖喪失自主眼動，但oculocephalic reflex（垂直娃娃頭操作）保留 → 證明病灶為核上性（supranuclear）。
  • 構音障礙、吞嚥困難、對稱性軸性僵硬；頸部過度伸展的僵硬姿勢與緩慢、跳動式、易傾倒步態；頻繁、有時誇張的不明原因跌倒（軸性僵硬 + 無法向下看 + 判斷力受損）。
  • 失智與 bvFTD 重疊（冷漠、額葉-執行障礙、判斷差、思緒緩慢、語暢下降），常於運動症候群前先出現。
  • 對 levodopa 反應有限或無，無其他有效治療，發病後 5–10 年死亡。
  • 病理：FTLD-tau 中的特定實體，4-repeat tau 沉積；皮質下/腦幹 tangle 樣包涵體可呈大而球狀（globose）；最受累者為subthalamic nucleus、globus pallidus、substantia nigra、periaqueductal gray、tectum、oculomotor nuclei、pontine nuclei、cerebellar dentate；簇狀星形膠細胞為標誌病灶；tau 陽性膠質包涵體為必要特徵。
  • 與特發性 PD 鑑別：PD 老人可有 upgaze 受限，但不會出現 downgaze 麻痺或 PSP 典型的其他自主眼動異常。

CBS（皮質基底核症候群）——perirolandic 皮質與基底節（substantia nigra、striatopallidum）的重度退化：

  • 典型：不對稱性僵硬、肌張力不全（dystonia）、肌陣攣（myoclonus）、失用（apraxia），造成漸進失能的肢體，可伴異肢現象（alien limb）（抓握、摸索、漂移、解開等非意圖動作）。
  • 最終雙側化 → 構音障礙、步態緩慢、動作性顫抖、額葉為主的失智。
  • CBS（臨床）≠ CBD（病理）：CBS 可由 CBD、PSP、FTLD-TDP、AD（某些系列達 30%）造成。CBD 病理：氣球樣 tau 陽性神經元、astrocytic plaques、與 PSP 重疊的營養不良性膠質 tau；最具特異性的是皮質下白質的重度 tauopathy 負荷（軸突 threads + 少突膠 coiled bodies）。
  • 治療仍為症狀性，無疾病修飾治療。

444.3.0.7 🎯 專科考前重點回顧

  1. 解剖—症狀對應：bvFTD = 內側/眶面額葉 + 前腦島；svPPA = 前顳葉（左，顳極）；nfvPPA = 優勢側額葉蓋 + 中央前回；頂葉功能（視空間/計算）相對保留。
  2. 基因—病理—臨床三連：C9orf72（GGGGCC 重複，最常見，TDP-43，FTD/ALS 譜系）；MAPT（tau，巴金森，ALS 罕見）；GRN（progranulin ↓50%，NMD，TDP-43，巴金森；homozygous → NCL，溶體機轉）。
  3. 分子病理：tau + TDP-43 約 90%、FET 約 10%；TDP-43 三亞型（A 緻密/新月+短 threads、B 瀰漫顆粒、C 長扭曲 dystrophic neurites）；tau 類含 Pick（3R, Pick bodies, Bielschowsky+/Gallyas−）、PSP（4R, tufted astrocytes）、CBD（astrocytic plaques + 白質 tauopathy）。
  4. 臨床 vs 病理實體：Pick/PSP/CBD 現均指特定病理；CBS 可由 CBD/PSP/FTLD-TDP/AD（達 30%）造成；臨床無法可靠預測分子亞型。
  5. 治療理據：膽鹼系統倖免 → AChEI 無效；血清素缺損 → SSRI 治行為；抗精神病藥惡化巴金森要謹慎；無疾病修飾治療；C9orf72/基因型試驗剛起步。
  6. 影像限制：tau-PET 目前只對 AD 型 tau 專一；amyloid PET 陰性時偵測 tau/TDP-43 最有價值。
  7. PSP-RS：跌倒 + 垂直（下視）核上性眼肌麻痺 + 軸性僵硬，oculocephalic reflex 保留證明核上性；levodopa 反應差；5–10 年死亡。

來源：Harrison 22e Ch.443。PPA 三亞型解剖、C9orf72/GRN/MAPT 分子機轉、tau/TDP-43/FET 分子分類與組織病理亞型、PSP/CBD 之臨床—病理區分、prion-like 傳播與 tau-PET 限制均對照原文。