460.3 🩺 內科專科考前版

深入：抗體亞型的免疫球蛋白類別與補體依賴性（IgG1 vs IgG4）、agrin–LRP4–MuSK–DOK7/rapsyn 叢集軸、電生理判讀（RNS 遞減 vs LEMS 增益）、胸腺病理與 MGTX 試驗的精確結論、各免疫治療起效時程與機轉、補體抑制劑 vs FcRn 拮抗劑的差異與適應症、ICI 相關 MG、CMS 基因—藥物對應、LEMS 與肉毒桿菌的精算鑑別。

460.3.0.1 一、分子病生理與抗體免疫學的精準理解

MG 的核心缺陷是突觸後膜可用 AChR 數量減少、皺褶簡化、突觸間隙變寬，使終板電位常無法達閾值。要在專科層次掌握 MG，必須把「叢集軸」與「抗體免疫學」分開記清楚。

叢集軸：突觸前釋放 agrin → 結合 LRP4 → agrin–LRP4 複合體活化 MuSK → 招募 DOK7、rapsyn → 維持 AChR 叢集。這條軸不只解釋 MG 抗體攻擊的標的，也對應到先天性肌無力症候群（CMS）的多個致病基因，是貫穿本章的分子主幹。

抗 AChR 抗體 透過三機轉減少受體：（1）交聯加速胞吞、提高周轉；（2）補體活化破壞突觸後膜；（3）阻斷 ACh 結合位。抗體 IgG、T 細胞依賴，故 anti-B 細胞、anti-輔助 T、降抗體、阻補體四種策略對 AChR 陽性都有效。

抗體亞型的關鍵差異（專科最常考的免疫學細節）： - anti-MuSK 為 IgG4 → 不活化補體。臨床推論有二：①anti-MuSK MG 對補體抑制劑（C5 抑制劑）無反應；②MuSK 抗體直接抑制 MuSK–LRP4 結合而致 AChR 流失，並非靠補體破壞。 - anti-LRP4 為 IgG1 → 像 AChR 抗體一樣補體媒介破壞，可能還干擾 agrin 誘導的 MuSK 活化。 - anti-AChR 同屬補體媒介，這正是補體抑制劑只核准用於 AChR 陽性的免疫學基礎。

T 細胞與胸腺：Treg 主要源自胸腺，抑制逃過負向選擇的自體反應細胞；Treg 缺乏/失能參與 MG 等多種自體免疫病。AChR 陽性者 ~75% 胸腺異常（~65% 增生含活躍生發中心、~10% 胸腺瘤）；胸腺內肌樣細胞表面表現 AChR，可能是觸發胸腺內自體免疫的自體抗原來源。增生胸腺不一定增大。

460.3.0.2 二、電生理判讀：MG 遞減 vs LEMS 增益的機轉與操作

重複神經刺激（RNS）：測前停抗膽鹼酶藥 12–24 小時（或盡量久），測無力或近端肌群，低頻 2–3 Hz 刺激。正常人振幅變化不超過 10%；MG 因傳遞效率不足疊加正常突觸前 rundown，呈 >10% 遞減。若 RNS 正常或純眼型，做單纖維 EMG——最敏感（jitter 增加、blocking、纖維密度正常），確診力高但不具特異性，多在轉診中心執行。

LEMS 的電生理對照（突觸前致病的直接後果）：起始 CMAP 振幅低；低頻（2–3 Hz）仍呈遞減（同 MG）；但高頻（20–50 Hz）刺激或短暫運動後出現增益（incremental）反應——因高頻使突觸前鈣堆積、克服 P/Q 鈣通道抗體造成的釋放障礙。肉毒桿菌中毒亦呈高頻刺激後 CMAP 增加。

鑑別 CMS 的電生理線索：CMS 同樣常見 RNS 遞減，但某些型（acetylcholinesterase 缺乏、prolonged open channel/slow channel 症候群）會出現 afterdischarges（後放電），這在 MG 不會出現，是區分 CMS 的重要電生理線索。

460.3.0.3 三、胸腺切除：MGTX 試驗的精確結論與適應症界線

要分兩件事：胸腺瘤切除（因可能局部擴散、雖多為組織學良性仍須切）vs 胸腺切除作為 MG 治療。

MGTX 試驗（擴大式經胸骨胸腺切除）的精確結論：在非胸腺瘤、AChR 抗體陽性、全身型 MG，胸腺切除組肌力與功能改善、所需 prednisone 較少、第二線藥（如 azathioprine）添加較少、因惡化住院較少，且效益維持至少 5 年。重要界線：眼型、MuSK 陽性、血清陰性者全被排除在 MGTX 之外，回溯與軼事證據顯示這些族群可能無益。較不侵入式技術現已普遍但是否等效未知。胸腺切除絕非急診手術，須病人準備好後執行，必要時術前 IVIg/PLEX 改善肌力。預後上，胸腺切除可能提高 AChR MG 緩解機會，但 MGTX 期程太短無法檢驗此終點。

460.3.0.4 四、免疫治療：起效時程、機轉與選藥邏輯

選藥依個別利弊與急迫性，分短/中/長期目標：

  • 立即（救援）：IVIg / 血漿置換。
  • 中期（1–3 月起效）：類固醇、cyclosporine/tacrolimus、rituximab、補體抑制劑、FcRn 拮抗劑；可作橋接或用於難治型。
  • 長期（數月～1–1.5 年起效）：azathioprine、mycophenolate（起效慢，但長期較類固醇有利）。

類固醇：早上單次給藥減副作用。輕症/眼型起始 15–25mg/天、每 7–14 天增 5mg，至明顯改善或 50–60mg/天；單一劑量全效需 2–3 週。重症/住院/插管者可一開始高劑量，但須先 IVIg 或 PLEX 預處理以防早期類固醇引起的惡化。穩定約一個月後緩慢減量（不快於 10mg/月至 20mg，再 2.5–5mg/1–3 月至 10mg，之後更慢）。常見錯誤：療程/劑量不足、減量過早過快、忽略副作用防治。

mycophenolate mofetil（1–1.5g bid）：抑制 de novo 嘌呤合成；淋巴球只有 de novo 路徑而無 salvage 路徑，故選擇性抑制淋巴球增殖。不殺既存自體反應淋巴球，故臨床改善延遲數月至一年（待既存細胞自然死亡）。副作用少（主要腹瀉/GI），罕見白血球減少、惡性風險、PML。雖兩篇試驗未顯陽性，多數專家歸因試驗設計瑕疵，指引仍廣泛支持長期使用。

azathioprine：隨機試驗證實可減 prednisone 用量，但效益常一年以上才顯現。10–15% 因特異質反應（流感樣症狀、骨髓抑制、肝功能異常）不耐受；起始 50mg/天試一週、每週加 50mg 至 150mg/天，可續增至 2–3mg/kg 或白血球降至 3000–4000/μL。絕不可併 allopurinol（共用代謝路徑 → 嚴重骨髓抑制）。

鈣調磷酸酶抑制劑 cyclosporine（4–5mg/kg/d，trough 150–200ng/L）、tacrolimus（0.07–0.1mg/kg/d，trough 5–15ng/L）：比 azathioprine/mycophenolate 起效快，但副作用較多（高血壓、腎毒性、藥物交互），cyclosporine 尤甚。

rituximab（anti-CD20）：對 anti-MuSK 陽性 MG 高度有效、可誘導長期緩解（1g IV 兩次間隔 2 週，部分 MuSK 病人可 2–3 年再打一次）。AChR 陽性全身型：一項大型 NIH 試驗（多為長期難治者）未顯效；但近期瑞典新發病（<1 年）隨機試驗顯示單次 500mg IV 在 48 週提高達最小症狀比例、減少救援藥需求，長期效益與再治療需求待進一步研究。

cyclophosphamide：難治型可用高劑量誘導長期效益（高劑量殺成熟淋巴球、因造血前驅細胞表現 aldehyde dehydrogenase 而被保留），僅限熟悉此法的機構，事後通常仍需維持免疫治療。

460.3.0.5 五、新核准藥物：補體抑制劑與 FcRn 拮抗劑

兩類新藥革新了 MG 治療，因起效快（多在前 1–4 週），常作橋接或用於難治型。

補體抑制劑（C5 抑制劑，僅核准 AChR 陽性全身型）： - eculizumab（2017，IV）、ravulizumab（2021，IV，作用較久）為人源化抗 C5 單株抗體；zilucoplan（2023，皮下、巨環胜肽）——因非單株抗體，可與血漿置換、IVIg、FcRn 拮抗劑併用，且病人可用預充式針筒自行皮下注射。 - 機轉：抑制終端補體 C5 裂解。多在 12 週內見效；臨床通常 12 週評估是否續用。 - 安全性核心：增加腦膜炎雙球菌感染風險 → 須在治療前 ≥14 天施打四價＋MenB 疫苗、1–2 月後再補一次；來不及完成疫苗者先給 penicillin 預防；醫師須加入 REMS 計畫並衛教病人攜帶警示卡。

FcRn 拮抗劑： - 機轉：FcRn 在內皮細胞救回 IgG 與白蛋白免於溶酶體分解；阻斷 FcRn → IgG（含致病抗體）分解增加、濃度下降。 - efgartigimod（IV 或 SC，人 IgG1 Fc 片段）；rozanolixizumab（SC 輸注，人 IgG4 單株）。只有 rozanolixizumab 同時核准 AChR 與 MuSK 抗體型。 - 多在 3 月內（常 1 月內）見效。副作用：呼吸/泌尿道感染增加、頭痛（rozanolixizumab 可無菌性腦膜炎）、低白蛋白血症（FcRn 也保護白蛋白）。 - 相對補體抑制劑優點：臨床試驗有依反應調整給藥頻率的指引。

血漿置換 vs IVIg：兩者適應症相同（嚴重病人快速改善、術前準備、橋接）。血漿置換 10–14 天做 5–6 次（每次 3–4L），短期降 anti-AChR；IVIg 2g/kg 分 2–5 天，~70% 改善、機轉未明、對循環抗體量無一致長期影響。C5 抑制劑與 FcRn 拮抗劑問世後，IVIg/PLEX 作為維持治療已較少。

460.3.0.6 六、特殊情境：ICI 相關 MG 與危象

ICI 相關 MG：是 ICI 治療癌症的罕見併發症，可新發或惡化既存（含未診斷）MG，多在第一至四個療程內出現眼/延髓/頸/呼吸無力。相較特發性 MG，ICI 相關 MG 更常血清陰性、且與肌炎/心肌炎重疊；死亡率 20–50%，主因嚴重心肌炎。要注意 ICI 相關肌炎比免疫相關 MG 更常見，可臨床擬似 MG（突出或僅眼肌無力）但 RNS 無遞減反應。治療主軸是類固醇（含 IV solumedrol，與特發性 MG 不同），嚴重時加 PLEX/IVIg；AChR 陽性合併肌炎心肌炎者，補體抑制劑近期報告有效。

肌無力危象：無力危及生命、通常因橫膈肋間肌無力致通氣衰竭，ICU 處理。鑑別膽鹼性危象（抗膽鹼酶藥過量；現少用高劑量故罕見但仍納鑑別）。最常見誘因為合併感染 → 視同免疫低下病人，立即有效抗生素、通氣支持、肺部物理治療、PLEX/IVIg 加速恢復。追蹤用 FVC 與最大吸/呼氣壓。危象 = 需插管或非侵入性通氣；其餘變差 = 惡化。

460.3.0.7 七、鑑別診斷：CMS、LEMS、肉毒桿菌的精算

先天性肌無力症候群（CMS）：非自體免疫、>30 個基因突變、盛行率約 3.8/10 萬。ε 次單元突變最常見（~50%），rapsyn、COLQ、DOK7、agrin、GFPT 合佔約 40%；多為隱性、heteroallelic。臨床似 MG 但多自嬰幼兒/兒童發病、AChR 與 MuSK 抗體陰性（雖約 10% 全身型 MG 也雙陰）。基因—藥物對應是高頻考點： - AChE 抑制劑會改善：CHAT 缺乏、primary AChR 缺乏、fast channel 症候群。 - AChE 抑制劑會惡化、應避免：slow channel 症候群（用 fluoxetine/quinidine）、AChE 缺乏 COLQ（用 albuterol/ephedrine/3,4-DAP）、DOK7（用 albuterol/ephedrine）。 - COLQ 缺乏、slow channel 等可見後放電（afterdischarges）——MG 不會有。

LEMS：突觸前、抗 P/Q 型鈣通道抗體（~85%） 損害 ACh 釋放。下肢近端為主，眼/延髓較輕；反射減弱/消失、有自律神經症狀（口乾、姿勢性低血壓、勃起障礙）。老年常副腫瘤、最常見 SCLC（幾乎都有 P/Q 抗體，腫瘤細胞表現鈣通道刺激免疫反應）；年輕（尤女性）較少合併癌。初始管理須完整搜尋惡性腫瘤、陰性時再評估。治療先 3,4-DAP（阻斷鉀通道、延長去極化、增 ACh 釋放）＋pyridostigmine，嚴重/危及生命/症狀治療不足時用 IVIg/PLEX。預後：非副腫瘤 LEMS 通常對免疫治療＋pyridostigmine/3,4-DAP 反應良好。

肉毒桿菌中毒：八株 C. botulinum 的毒素酵素性切斷 ACh 釋放所需蛋白。表現類 MG 延髓無力＋無感覺症狀，可進展至呼吸衰竭；早期反射存在、後可減弱；意識正常；自律神經（麻痺性腸阻塞、便秘、尿滯留、瞳孔散大/反應差、口乾）。血清毒素生物檢定確診但耗時且可能陰性；神經刺激見 CMAP 降低、高頻刺激後增加。治療：通氣與支持療法、盡早給抗毒素（CDC 取得）；高暴露者有預防疫苗。

460.3.0.8 🎯 專科考前重點回顧

  1. 叢集軸 agrin→LRP4→MuSK→DOK7/rapsyn→AChR；抗體免疫學：AChR 補體媒介、MuSK 為 IgG4 不活化補體（→補體抑制劑無效）、LRP4 為 IgG1 補體媒介。
  2. 胸腺：AChR 陽性 ~75% 異常（~65% 增生、~10% 胸腺瘤）；肌樣細胞表現 AChR 為自體抗原來源。
  3. 電生理：MG 低頻 RNS 遞減 >10%、單纖維 EMG 最敏感；LEMS/肉毒高頻刺激或運動後增益；CMS 部分有後放電（MG 無）。
  4. MGTX：胸腺切除對非胸腺瘤、AChR 陽性、全身型有益；眼型/MuSK/血清陰性被排除、可能無益；非急診。
  5. 免疫治療時程：救援 IVIg/PLEX；中期類固醇/calcineurin/rituximab/補體/FcRn（1–3 月）；長期 azathioprine/mycophenolate（數月～1.5 年）。rituximab → MuSK 首選；azathioprine 不併 allopurinol。
  6. 新藥：補體抑制劑（eculizumab/ravulizumab IV、zilucoplan SC）僅 AChR 陽性、需腦膜炎雙球菌疫苗；FcRn 拮抗劑（efgartigimod、rozanolixizumab；後者可用於 AChR＋MuSK）→ 低白蛋白血症。
  7. ICI 相關 MG：早期療程、常血清陰性、重疊肌炎/心肌炎、死亡率 20–50%（心肌炎）、治療含 IV solumedrol；ICI 肌炎比 ICI-MG 更常見且 RNS 無遞減。
  8. MG 危象誘因首位＝感染，IVIg/PLEX＋通氣；鑑別膽鹼性危象；危象＝需通氣支持。
  9. CMS 基因—藥物：slow channel/AChE 缺乏/DOK7 用 AChE 抑制劑會惡化（改 fluoxetine-quinidine / albuterol-ephedrine-3,4-DAP）。
  10. LEMS：抗 P/Q 鈣通道、下肢近端、反射↓＋自律症狀、老年找 SCLC、3,4-DAP＋pyridostigmine。

來源：Harrison 22e Ch.459。抗體亞型免疫學（IgG4/IgG1、補體依賴性）、叢集軸、RNS 遞減 vs LEMS 增益、CMS 後放電、MGTX 試驗結論與排除族群、各免疫治療機轉與時程、補體 vs FcRn 抑制劑差異與適應症、ICI 相關 MG、LEMS 與肉毒桿菌鑑別均對照原文。