450.3 🩺 內科專科考前版

深入：prion 構型菌株（strain）、種屬障礙、PRNP codon 129/178/219 多型性與 sCJD 分子亞型、vCJD 輸血傳染、診斷生物標記的精算數據。

450.3.0.1 一、分子機轉：構型即資訊

普利昂的核心是 PrPC → PrPSc 的構型轉變：PrPC 富含 α-helix、幾乎無 β 結構；PrPSc 則 α 減少、β 大幅增加。經有限度蛋白酶分解後，PrPSc 會產生一個約 142 個胺基酸、抗蛋白酶的片段 PrP 27-30，它會聚合成 prion rods，與 CNS 中的 PrP amyloid 斑塊在形態與組織化學上難以區分；而 PrPC 在相同條件下會被完全水解——這個「抗蛋白酶 vs 可水解」的差別是實驗室偵測的基礎。

菌株（strain）= 不同構型：不同的 prion 菌株有不同的潛伏期、空泡化分布、以及 PrPSc 對變性的穩定度。決定性的證據來自 FFI 與 fCJD 的轉殖鼠實驗：去糖基化後，多數 fCJD/sCJD 的抗酶片段分子量為 21 kDa（type 1），而 FFI 與少數 sCJD 為 19 kDa（type 2）——這個分子量差異反映 NH 端不同的切割位、也就是不同的三級結構。把 FFI 病人腦組織傳給轉殖鼠會產生 19 kDa PrPSc，fCJD 則產生 21 kDa，且多次傳代仍維持——證明即使胺基酸序列完全相同，PrPSc 仍能以不同構型存在，而疾病表型由構型而非序列決定。sporadic fatal insomnia（sFI）的發現更鞏固此點：sFI 病人不帶 PRNP 突變，卻有與 FFI 相同的 19 kDa PrPSc 與臨床病理表型。

種屬障礙（species barrier）：prion 跨物種傳播效率低，與宿主 PrPC 和接種物 PrPSc 的胺基酸序列相似度相關——序列越像，越容易轉換。這支持 PrPC 直接與 PrPSc 交互作用來完成轉換。

450.3.0.2 二、PRNP 基因與多型性（專科核心）

PRNP 位於第 20 號染色體短臂。已知超過 40 種非保守取代突變與遺傳型普利昂病相關，包括 missense、缺失、octapeptide repeat insertions（OPRI，N 端八肽重複插入）、以及 stop codon 突變。

  • GSS：超過 20 種 missense（codon 102、105、117、198、217 等）+ 中至長段 OPRI；以parkinsonism 和／或小腦特徵為主、失智較晚。
  • FFI：codon 178 的 D178N，且同 allele codon 129 為 M（若為 V 則表現為 CJD 表型）。

Codon 129（M/V）多型性是專科考重點：它調控偶發、遺傳、感染型的易感性、發病年齡與表型。sCJD 依 codon 129（MM/MV/VV）× prion type（1/2） 分為六個分子亞型： - MM1/MV1：最常見（40-70%），典型快速進展失智 + 失調 + 肌陣攣，存活 ~4-7 個月。 - VV2：~15%，常以失調開場，存活類似 MM1。 - MV2：10%，存活較長（17 個月）；多為小腦有 kuru 斑塊的 MV2K。 - MM2：~4%，分 MM2-thalamic（=sFI，近似 FFI）與 MM2-cortical（慢性失智）。 - VV1：最少（~1%），發病年齡最早（40 歲中後段）。

抗性多型性：codon 219 的 K（離胺酸）取代在 12% 日本人中可見，這群人對 prion 病有抗性（顯性負抑制 prion 複製）；codon 127 的多型性在 kuru 倖存的 Fore 族中被發現，轉殖鼠表現此型可免於發病。

450.3.0.3 三、變異型 CJD（vCJD）的專科重點

  • 與 BSE 同源：在表現牛 PrP 轉殖基因的小鼠中，BSE 與 vCJD prion 都能高效傳播且潛伏期相似。
  • 截至 2024 約 238 例，>90% 在英國；幾乎全部為 codon 129 MM 同型合子，但已有 2 例為 MV → 引發「MV 者潛伏期更長、可能還有第二波」的疑慮。
  • 可經輸血傳染：已知 4（+1 可能）例次發性 vCJD 來自輸血（非去白血球紅血球 / 凝血因子），捐血者捐血後 1.5-3.3 年才發病，受血者潛伏期 5-8.5 年。vCJD 是唯一被證實可經血液傳染的人類 prion 病。
  • 病理特徵：florid plaques（花瓣狀斑塊）——中央 PrP amyloid 核心被空泡圍繞如花瓣。

450.3.0.4 四、神經病理

  • 三大特徵：海綿狀變性（spongiform，神經氈中 1-5 μm 空泡）+ 神經元喪失 + 星狀膠細胞增生；缺乏發炎反應是 prion 病重要特點。
  • 空泡好發於大腦皮質、被殼、尾核、視丘、小腦分子層。
  • ~10% CJD 有 amyloid 斑塊；GSS 斑塊為中央緻密核心 + 周邊小球（多在小腦、常鄰血管，可合併 congophilic angiopathy）；vCJD 為 florid plaques。

450.3.0.5 五、診斷生物標記精算

  • DWI/ADC MRI：皮質緞帶徵 + 紋狀體（±視丘/小腦）reduced diffusion；敏感/特異達 90% 中後段。亞型對應：MM1/MV1 皮質+深部核；MV2K/VV2 深部核為主；MM2/MV2C 以皮質為主。注意鼻竇旁偽影，要多平面 + 對照 ADC。GSS/FFI/sFI 與 stop-codon 型 MRI 常正常。
  • CSF RT-QuIC（第二代）：sCJD 敏感 ~90-95%、特異 ~98-99%；對少見亞型、GSS、vCJD 較不敏感。PMCA 對 vCJD 的 CSF/血/尿較敏感但臨床多未開放。
  • CSF 14-3-3：敏感 60-90%（MM1/MV1 最高）、特異 40-96%（依對照組），實用性受質疑。
  • total tau ELISA：敏感/特異 ~90% 中段，臨床優於 14-3-3。
  • EEG PSWC：約 60%（MM1/MV1），<200 ms、每 1-2 秒，常較晚出現，可能需連續 EEG。

450.3.0.6 六、鑑別診斷（專科細節）

  • 路易體失智（DLB）最常被誤認（可亞急性 + 譫妄 + 肌陣攣 + 錐體外）。
  • 快速進展型 AD（<3 年、失調 + 肌陣攣 + 14-3-3 升高）：靠 DWI 正常區分。
  • 自體免疫腦炎（anti-LGI1、anti-CRMP5、anti-AMPAR）：驗血清/CSF 自體抗體 + 無 prion 標記；但合併癲癇時 MRI 偶可有類似 DWI 變化（治療後消失，CJD 則持續）。
  • 顱內血管炎、神經梅毒、PML、肝性腦病、鋰/鉍中毒。
  • 發燒/血沉↑/白血球↑/CSF 細胞增生 → 警覺另有病因。

450.3.0.7 七、治療與感染管控

  • 無改變病程療法；quinacrine 臨床失敗（腦中濃度不足）；anti-PrP 抗體對腦內接種無效；pentosan polysulfate、porphyrin 衍生物僅在動物腦內早期給藥能延緩。新試驗進行中。
  • 滅菌：prion 對常規滅菌高度抗性；建議 134°C 高壓滅菌 5 小時或 2 N NaOH 數小時。轉殖鼠研究顯示結合在不鏽鋼表面的 sCJD prion 即使 134°C 2 小時仍抗性，先用酸性清潔劑處理可增加滅菌效果。人類 prion 比多數動物 prion 更抗變性（尤其結合金屬時）。
  • 照護用標準防護；針具不可重用；神經外科確診 CJD 器械盡量銷毀。

450.3.0.8 🎯 專科考前重點回顧

  1. PrPSc 的構型即菌株資訊（21 kDa type1 / 19 kDa type2）；疾病表型由構型而非序列決定。
  2. Codon 129 × prion type → sCJD 六亞型；MM1/MV1 最常見、最典型；D178N + M129 = FFI、+ V129 = CJD。
  3. vCJD 來自 BSE、可經輸血、florid plaques、codon 129 MM 為主。
  4. 診斷：DWI/ADC（皮質緞帶）+ RT-QuIC（90-95%/98-99%）+ t-tau > 14-3-3 + EEG PSWC。
  5. 病理：海綿狀變性 + 神經元喪失 + 膠質增生、無發炎。
  6. 無療法；滅菌 134°C 5h / 2N NaOH。

來源：Harrison 22e Ch.449（Prusiner & Geschwind）。分子量、亞型佔比、生物標記敏感特異度、vCJD 輸血數據均對照原文。