112.1 🎓 醫學生版

對象：M3-M6 醫學生。慢性淋巴性白血病（chronic lymphocytic leukemia, CLL）是西方最常見的成人白血病，卻在亞洲人身上相當罕見，台灣臨床上遠不如西方常見（台灣臨床）。它是一個典型的「老人病」，診斷中位年齡 71 歲。讀這一章請抓住三條主線：第一，CLL 是「異質性疾病」的代表——有人從頭到尾不需治療，有人卻要打好幾線、最後死於疾病；第二，它是「先觀察、症狀出現才治療（watch & wait）」哲學的經典範例，因為多個試驗證明早治療並不延長存活；第三，過去二十年生物學的爆炸性進展，把 CLL 從化療時代帶進了 BTK 抑制劑與 BCL2 抑制劑的口服標靶時代，讓只剩少數病人最終死於 CLL。CLL 因此成了一個範例：在「沒有單一驅動突變」的癌症裡，仍可靠理解生物學機轉來推動治療開發。

112.1.0.1 📌 一頁重點

  • CLL = 成熟 B 淋巴球的單株增生，定義為末梢血惡性 B 細胞 ≥ 5 × 10⁹/L（即 ≥ 5000/μL）。西方最常見成人白血病、亞洲罕見、老人病（中位 71 歲）、不與輻射相關。
  • MBL（monoclonal B-cell lymphocytosis）是 CLL 的前身：clonal B < 5 × 10⁹/L 且無淋巴結腫大／脾肝腫大／血球低下。高計數型每年約 1–2% 進展為 CLL。
  • SLL（small lymphocytic lymphoma）= 組織型 CLL，分子完全一樣，治療相同。
  • 免疫表型：CD19+、CD20 dim、CD22+、CD23+、CD200+、CD5+、surface Ig dim（kappa 或 lambda 限制）。CD5+ 一定要靠 CD23 與 cyclin D1 跟 mantle cell lymphoma 區分（CLL CD23+/cyclin D1−；MCL CD23−/cyclin D1+）。
  • 最重要的預後分子標記：IGHV mutation status（mutated 約 60% 較和緩、unmutated 約 40% 較凶）；FISH 看 del(13q14.3) 最好、trisomy 12 中等、del(11q22.3 ATM) 不利、del(17p13.1 TP53) 最差；TP53 突變要單獨定序。
  • 每一線治療前都要重測 FISH，因為 CLL 會 clonal evolution，del(17p) 可能在治療間出現。
  • Rai（美國）/ Binet（歐洲）分期靠理學檢查與抽血，不需影像或骨髓；CLL-IPI 整合 TP53、IGHV、β2M、分期、年齡。
  • 何時治療？ 進行性骨髓衰竭、巨大或進行性脾／淋巴結、淋巴球倍增 < 6 個月、對標準治療無效的自體免疫血球低下、B symptoms——而非單看絕對淋巴球數。
  • 22e Frontline 已轉為口服標靶：BTK 抑制劑（acalabrutinib、zanubrutinib 優於 ibrutinib）持續使用，或 venetoclax + obinutuzumab（VO）固定一年；FCR 化療免疫療法只留給年輕、IGHV-mutated、無高風險細胞遺傳的少數病人。
  • 復發：BTK 與 BCL2 兩類互換；pirtobrutinib 是 noncovalent BTK 抑制劑，可克服 C481S 抗藥突變；CAR-T（liso-cel）在 CLL 效果不如其他 B 細胞惡性。
  • 三大併發症：感染（占死因 30–50%）、自體免疫血球低下（AIHA / ITP）、Richter 轉化（轉成 DLBCL 為主，預後極差）。

112.1.0.2 CLL 是什麼？為什麼是「watch & wait」的代表病

CLL 在定義上是「成熟 B 淋巴球的單株增生」，靠末梢血中惡性細胞的絕對數量來界定——當末梢血 clonal B 細胞達到 5 × 10⁹/L（即 5000/μL）時即可診斷。它的自然病程光譜非常廣：有些病人從頭到尾無症狀、永遠不需治療；大多數人最終會需要治療；只有一小部分人一開始就帶著明顯症狀來，需要多線治療，最後死於疾病。正因為這種異質性，CLL 成了「先觀察、症狀出現才治療」這套管理哲學的招牌疾病。

為什麼不一發現就治？因為多個隨機試驗都顯示早治療並不延長整體存活（OS），這個結論至今仍是 watch & wait 的根本依據（雖然在高風險無症狀病人身上的早期介入仍是研究焦點，尚未成為標準）。治療有副作用、又不延長壽命，自然就等到真正需要時再出手。watch & wait 的內容是每 3–6 個月追蹤血球計數與理學檢查，留意淋巴球倍增時間、淋巴結與脾臟的進展、血球低下（要分清是骨髓衰竭還是自體免疫），以及 B symptoms。

流行病學上幾個數字值得記：美國年齡校正發生率約 4.6/100,000，2023 年約有 18,740 人新診斷、4490 人死於 CLL；男女比 2:1，但隨年齡接近，80 歲以上男女發生率相當。值得一提的是，CLL 是少數「不與輻射暴露相關」的白血病之一，至今沒有明確的環境連結；不過越戰落葉劑（Agent Orange）暴露被認定為相關，因此在美國列為退伍軍人的職病。CLL 也是最具家族聚集性的惡性腫瘤之一，一等親罹患者的風險約是一般人的 8.5 倍。

112.1.0.3 生物學：BCR 訊號與 IGHV，解釋了標靶治療為何有效

CLL 細胞的形態、免疫表型與基因表現都像成熟 B 細胞，但起源細胞至今仍未定論。真正改變治療的關鍵理解，是B 細胞受體（BCR）訊號在這個疾病裡的角色：CLL 的 BCR 訊號異於正常 B 細胞，會持續活化抗凋亡路徑、促進腫瘤存活；而且 BCR 路徑基因在淋巴結與骨髓裡比末梢血更活躍，暗示這條路徑在「微環境歸巢」上特別重要。這正是 BTK 抑制劑（阻斷 BCR 下游的 Bruton tyrosine kinase）之所以有效的生物學基礎。

呼應 BCR 的角色，免疫球蛋白重鏈可變區（IGHV）的突變狀態是最具影響力的預後因子之一。正常 B 細胞成熟時，IGHV 會經歷體細胞超突變；CLL 病人約 60% 的 IGHV 較生殖系突變 ≥ 2%（mutated），代表較成熟的後生發中心來源，病程通常較和緩；而約 40% 突變 < 2%（unmutated），則進展較快、在標靶治療問世前存活較短，且常與 NOTCH1、SF3B1、TP53、ATM 等高風險突變及 clonal evolution 共存。約 30% 病人帶有「stereotyped」BCR，其中 subset 1、2 預示較高風險。

112.1.0.4 細胞遺傳與基因突變：FISH 的四個經典變異

除了 IGHV，重複出現的細胞遺傳變異是臨床上最穩健的預後因子，通常以 FISH 偵測。四個最具特徵的變異要背：單獨的 del(13q14.3) 與較和緩的病程、較長存活相關（它造成 miR-15/16 cluster 缺失，使 BCL2 等抗凋亡基因過度表現）；trisomy 12 預後中等；del(11q22.3) 造成 ATM 缺失，與大型淋巴結腫大、年輕病人的侵襲性病程相關；del(17p13.1) 造成 TP53 一個 allele 缺失，是 CLL 中預後最差、對傳統治療反應不佳者。此外，複雜核型（≥ 3 個異常）對治療時間與存活有顯著不利影響，且越複雜越糟。

由於 clonal evolution 在 CLL（尤其 IGHV-unmutated）很常見，即使不治療細胞遺傳也會改變，因此建議每一線治療前都要重測 FISH，主要是看有沒有新冒出的 del(17p)，這會直接影響療法選擇。

基因突變方面，CLL 的基因體相對單純，沒有單一統合的驅動突變，多數重複突變的頻率 < 5%。最常見的是 SF3B1、NOTCH1、MYD88、ATM、TP53（Table 112-1）。其中 NOTCH1（約 10–15%）常與 trisomy 12 並存、與 Richter 轉化風險增加相關；ATM 突變常與 del(11q22.3) 並存；TP53 突變在早期未治療病人約 5%，晚期可達 40%，且七成情況下與 del(17p) 共存而徹底失去 TP53 功能，預後差、對 DNA 損傷型治療反應差。比較特別的是 MYD88 突變傾向出現在 IGHV-mutated CLL，預後反而較和緩。

112.1.0.5 診斷與鑑別：CD5+ B 細胞別漏了 mantle cell

CLL 多半是「健檢偶然發現」——抽血看到淋巴球增多。下一步就是對末梢血做流式細胞儀，會看到典型免疫表型：CD19、CD20（dim）、CD22、CD23、CD200，加上 T 細胞標記 CD5，以及 dim 的 surface Ig（kappa 或 lambda）。只要流式顯示 clonal B 細胞 ≥ 5 × 10⁹/L，就足以確診 CLL，不需要骨髓切片（除非有無法解釋的血球低下）。

有些病人末梢血 clonal B 細胞少，但有淋巴結腫大或脾腫大，這就是 SLL（small lymphocytic lymphoma）——它與 CLL 基因分子完全相同，只是以組織為主而非血液／骨髓為主，治療方式一模一樣，晚期也常出現血液與骨髓侵犯。至於不符合 CLL 診斷量、又沒有淋巴結腫大／器官腫大／血球低下的人，則是 MBL：類比於骨髓瘤的 MGUS，並非每個 MBL 都會進展。MBL 以計數分型最有預後意義：低計數型（< 0.5 × 10⁹/L）進展機率可忽略；高計數型（0.5–5 × 10⁹/L）每年約 1–2% 進展為 CLL，需持續追蹤。一般族群 MBL 盛行率約 12%，老年男性最常見，CLL 病人一等親更高（約 18%）。值得注意的是，MBL 雖進展風險低，卻已有與 CLL 類似的免疫功能異常——嚴重感染住院率、次發癌風險都升高，所以追蹤重點放在疫苗接種與年齡相符的癌症篩檢。

臨床上最容易犯的鑑別錯誤，是看到 CD5+ 的 B 細胞就直接當 CLL。CD5+ 還可能是 mantle cell lymphoma（MCL），兩者治療天差地別。關鍵在 CD23 與 cyclin D1：CLL 是 CD23+、cyclin D1−；MCL 是 CD23−、cyclin D1+（Table 112-2）。surface Ig 在 CLL 為 dim、MCL 為 mod/bright，也是線索。

112.1.0.6 分期與 CLL-IPI

CLL 有兩套常用分期，都只靠理學檢查與抽血、不需影像或骨髓。Rai 系統（美國較常用）：stage 0 只有淋巴球增多（低風險）、stage I/II 有淋巴結腫大±脾肝腫大（中風險）、stage III/IV 因骨髓侵犯導致貧血或血小板低下（高風險）。Binet 系統（歐洲較常用）：A 為 < 3 個淋巴結區域、B 為 ≥ 3 個區域、C 為 Hb ≤ 10 g/dL 和／或血小板 < 100,000/μL。

由於治療進步，初始分期對存活的預測力已不如過去，於是發展出整合臨床與基因的 CLL-IPI（Table 112-4）：TP53 deleted/mutated 計 4 分、IGHV unmutated 2 分、β2-microglobulin > 3.5 mg/L 2 分、Rai I–IV 或 Binet B–C 1 分、年齡 > 65 歲 1 分。分數對應的 5 年存活：0–1 分 low（93.2%）、2–3 分 intermediate（79.3%）、4–6 分 high（63.3%）、7–10 分 very high（23.3%）。要提醒：CLL-IPI 是在化療免疫療法時代建立並驗證的，在新型標靶治療下尚未驗證——事實上 frontline 共價 BTK 抑制劑的長期追蹤顯示，IGHV 與 FISH 對結局的影響大幅降低，ELEVATE-TN 試驗中只有年齡與體能狀態能預測存活。

112.1.0.7 何時開始治療？（IWCLL indication）

治療只在「症狀性疾病」時啟動，依據 Table 112-5 的指標，符合任一即可：①進行性骨髓衰竭（貧血或血小板低下惡化，但非自體免疫破壞所致）；②巨大（肋緣下 ≥ 6 cm）、進行性或有症狀的脾腫大；③巨大（≥ 10 cm）、進行性或有症狀的淋巴結腫大；④進行性淋巴球增多——2 個月內增加 ≥ 50% 或倍增時間 < 6 個月；⑤對標準治療無效的自體免疫貧血或血小板低下；⑥有症狀或影響功能的結外侵犯；⑦B symptoms（任一）：6 個月內非刻意體重下降 ≥ 10%、顯著疲倦、無感染下發燒 ≥ 100.5°F 持續 2 週以上、無感染下盜汗超過 1 個月。

兩個關鍵觀念：絕對淋巴球數本身不是治療 indication（即使數字很高，只要無症狀仍可觀察）；單純的低球蛋白血症也不是治療 CLL 的理由（需要時補 IVIg 即可）。

112.1.0.8 Frontline 治療：22e 已從化療轉為口服標靶

過去十年 CLL 的初始治療劇烈改變，化療免疫療法已被「針對 BTK 或 BCL2 的口服標靶 ± anti-CD20 單株抗體」取代。

BTK 抑制劑之所以是好標靶，是因為 BTK 沒有天然冗餘、又相對專一於 B 細胞。第一代共價抑制劑 ibrutinib 在 RESONATE 試驗中相較 chlorambucil 把惡化或死亡風險降低 84%，且優於 FCR/BR 化療免疫療法；但它的副作用較多——心房顫動、高血壓、出血（合併抗血小板／抗凝或手術時尤甚）、關節肌肉痛、腹瀉，以及罕見但致命的心室心律不整。第二代共價抑制劑 acalabrutinib 與 zanubrutinib 更專一、耐受性更好：ELEVATE-RR 顯示 acalabrutinib 療效不劣於 ibrutinib 且心房顫動等副作用較低；ALPINE 顯示 zanubrutinib 在反應率與 PFS 上優於 ibrutinib。在初治設定，三者活性相近——acalabrutinib 在 ELEVATE-TN 達 6 年 PFS 62%（加 obinutuzumab 為 4 年 PFS 78%），zanubrutinib 在 SEQUOIA 達 2 年 PFS 85.5%。BTK 抑制劑是「持續服用直到惡化」。

BCL2 抑制劑 venetoclax 是口服的 BCL2 選擇性抑制劑（CLL 中 BCL2 上調）。與 BTK 不同，venetoclax + obinutuzumab（VO）是固定一年的療程。CLL14 試驗中 VO 的中位 PFS 為 76.2 個月，遠優於 chlorambucil + obinutuzumab 的 36.4 個月。venetoclax 的關鍵副作用是腫瘤溶解症候群（TLS），因此必須 5 週逐步加量（ramp-up）並給 TLS 預防（補液 + allopurinol／rasburicase、監測 K、P、Ca、尿酸），其餘還有嗜中性球低下與腸胃不適。要記住：在固定療程的 VO 下，IGHV 與 FISH 等基因風險特徵對 PFS 的影響，比持續性 BTK 治療更明顯。

標靶組合固定療程：因 BTK 與 BCL2 有協同作用，發展出固定療程組合。CLL13/GAIA 中 1 年 IVO（ibrutinib + venetoclax + obinutuzumab）4 年 PFS 81.8%，優於化療免疫療法；GLOW 中 1 年 IV（ibrutinib + venetoclax）42 個月 PFS 74.6%（歐洲核准、FDA 未核准）。IV／IVO 與 VO 孰優尚不清楚。

FCR 化療免疫療法：標靶大致已取代化療，但 FCR 的長期追蹤顯示，一小群 IGHV-mutated 且細胞遺傳良好的年輕病人可能達 20 年以上的無病存活、甚至治癒。代價是骨髓抑制、感染，以及約 3–5% 幾乎致命的治療相關骨髓性腫瘤（t-MN）風險。E1912 試驗中，IGHV-mutated 病人用 FCR 與 ibrutinib + rituximab 的 PFS、OS 無差異，所以 FCR 仍可能在臨床上保留一席之地。

112.1.0.9 復發 CLL 與免疫治療

復發治療用的是與初始相同的藥物類別，選擇高度取決於 frontline 用過什麼。最佳排序尚未確立，但資料顯示 BTK→BCL2 與 BCL2→BTK 兩個方向都可行；部分初始用 venetoclax 的病人甚至可成功再次使用 venetoclax。ibrutinib 失敗後換 venetoclax 的 ORR 約 65%、中位 PFS 約 2 年；venetoclax 後換 BTK 的 ORR 約 84%、中位 PFS 32 個月。PI3K 抑制劑在復發 CLL 有活性，但在 BTK 與 BCL2 之後效果可能很有限。

共價 BTK 抑制劑的主要抗藥機轉是結合位的突變（以 BTK C481S 為主）。Pirtobrutinib 是首個 noncovalent（可逆、結合替代位點）BTK 抑制劑，正是為克服此抗藥而生；BRUIN 試驗在曾用過 BTK 與 BCL2 抑制劑的高風險重度治療病人中，ORR 82.2%、中位 PFS 19.6 個月，且 C481S 突變者療效相當，已獲 FDA 加速核准。

免疫治療目前集中在復發設定。異體幹細胞移植（allo-SCT）是 CLL 唯一的治癒性療法，減低強度調理（RIC）可用到約 75 歲，但仍有 ≥ 50% 慢性 GVHD，在新藥問世後已大幅讓位。CD19 CAR-T 在 CLL 不如其他 B 細胞惡性成功（因疾病本身的免疫抑制）；最佳資料來自 liso-cel 的 TRANSCEND CLL 004，在曾用 BTK 與 venetoclax 的病人 ORR 僅 43%、中位 PFS 11.9 個月，仍是密集研究領域。

112.1.0.10 併發症：感染、次發癌、自體免疫血球低下、Richter 轉化

CLL 的死亡與失能很大一部分來自併發症。感染占 30–50% 的死因——CLL 本身與多數治療都會增加感染風險。免疫失調包括補體與 NK 功能異常、CD4+ T 細胞耗竭，以及體液免疫的低球蛋白血症（約 85% 病人某時點 IgG 下降；低 IgG／IgA 與感染風險相關，孤立的 IgM 下降則不會）。疫苗方面：建議接種流感、COVID-19、帶狀疱疹、肺炎鏈球菌（Prevnar 20）、RSV；重組帶狀疱疹疫苗（在未治療 CLL 約 60% 有反應）安全且應考慮；活毒疫苗禁用。盡量在治療前接種效果最好。IVIg 用於：低球蛋白血症且反覆黏膜感染（鼻竇炎、支氣管炎、女性泌尿道感染）、曾因嚴重感染住院、或 IgG < 300–500 mg/dL；它不延長存活但能減少輕中度細菌感染。有帶狀疱疹史者治療時要給抗病毒預防。

次發癌整體風險約一般人的 3 倍（即使沒用過化療），最常見是皮膚癌、攝護腺癌、乳癌；皮膚癌風險高 8–15 倍且可能更具侵襲性，所有病人都要衛教防曬並至少每年做皮膚檢查。沒有針對 CLL 的加強篩檢建議，依年齡與性別的標準篩檢即可，但因癌症較多，建議延伸到 70–75 歲以後仍持續。

自體免疫血球低下很常見。AIHA（自體免疫溶血性貧血）最常見，表現為孤立性貧血合併網狀紅血球上升、膽紅素與 LDH 上升、haptoglobin 下降，以 Coombs（DAT）測到溫型 IgG 抗體確診（少數 Coombs 陰性）；治療幾乎都需立即進行——類固醇為起始、常需加 rituximab，頑固者治療底層 CLL，嚴重貧血需謹慎輸血（配血不佳易有輸血反應）。ITP（免疫性血小板低下）較難診斷，要與疾病進展區分，線索是孤立性血小板低下與快速下降，骨髓巨核細胞正常或增加可佐證；通常血小板降到 20,000–30,000 或有出血／需侵入性處置時才治療，起始用類固醇 + IVIg，rituximab 可誘導長期緩解，TPO 受體促效劑（romiplostim、eltrombopag）對次發性 ITP 有效。AIHA 與 ITP 同時出現即 Evan’s syndrome。出現貧血或血小板低下時，務必釐清機轉，因為自體免疫的處置與「骨髓被取代」的血球低下完全不同。

Richter 轉化是最棘手的併發症——CLL 轉化為侵襲性淋巴瘤，最常見是 DLBCL（每年約 0.5%），少數是 Hodgkin’s lymphoma（每年約 0.05%）。危險因子包括大型淋巴結腫大、NOTCH1 突變、del(17p) 與特定 stereotyped IGHV。臨床線索是淋巴結快速進展（常集中單一區域）+ B symptoms（疲倦、盜汗、發燒、體重下降）+ LDH 大幅上升。懷疑時第一步做 18FDG-PET/CT 定位切片位置：SUV < 5 偏向 CLL、可排除轉化；SUV > 5 可疑、≥ 10 高度可疑。診斷首選切除式切片（excisional biopsy），不可用細針抽吸（FNA）。預後取決於是否與原 CLL clonally related：clonally related 的 DLBCL 型中位存活僅 6–16 個月（極差），clonally unrelated 約 5 年；Hodgkin 型依 HL 治療有機會治癒。CAR-T 與雙特異性抗體是新興研究方向。

112.1.0.11 反應評估與微量殘存疾病（MRD）

治療中或結束後，先用理學檢查與抽血評估反應（Table 112-6）：CR 需淋巴球 < 4000/μL、無 > 1.5 cm 淋巴結、脾不可觸、骨髓正常細胞性且淋巴球 < 30%、血球計數恢復；PR 為多項較基準下降 ≥ 50%；PD 為增加 ≥ 50%。若理學與抽血測不到殘病，用 CT 評估；要確認 CR 需骨髓切片加流式。

MRD（微量殘存疾病）：若骨髓中惡性細胞偵測不到、低於 1 顆 CLL/10⁴ 白血球（0.01%）即為 MRD 陰性；NGS 法（如 ClonoSeq）可達更高靈敏度 1/10⁶。臨床意義上，FCR 與 venetoclax 為基礎的療程，達到 MRD 陰性與較長存活相關（FCR 甚至可能治癒一小群病人）；但 BTK 抑制劑單藥治療不以 MRD 為有意義的終點——即使長期治療仍 MRD 陽性，PFS 仍可很長。MRD 復發病人是否再治療仍在試驗中。

112.1.0.12 🎯 醫學生最該記住的 8 件事

  1. CLL = 末梢血 clonal B ≥ 5 × 10⁹/L 的成熟 B 細胞單株增生；西方最常見成人白血病、亞洲罕見、老人病（中位 71 歲）、不與輻射相關。
  2. CD5+ 的 B 細胞一定要靠 CD23 與 cyclin D1 跟 mantle cell lymphoma 區分——CLL 是 CD23+/cyclin D1−，治療完全不同，漏掉就慘。
  3. 三層分類靠計數：clonal B ≥ 5K 是 CLL；< 5K 且無淋巴結／器官腫大／血球低下是 MBL；< 5K 但有組織侵犯是 SLL（治療同 CLL）。
  4. 最重要的預後標記：IGHV mutated 好、unmutated 差；del(17p)/TP53 最差。每一線治療前都要重測 FISH，因為 del(17p) 可能在治療間出現。
  5. watch & wait 是大多數早期 CLL 的策略，因為早治療不延長存活；治療 indication 看症狀（骨髓衰竭、巨大或進行性脾／淋巴結、倍增 < 6 個月、不應類固醇的自體免疫血球低下、B symptoms），不是看絕對淋巴球數。
  6. Frontline 已轉口服標靶：BTK 抑制劑（acalabrutinib／zanubrutinib 優於 ibrutinib，持續服用）或 venetoclax + obinutuzumab（固定一年，要 ramp-up + TLS 預防）；FCR 只留給年輕、IGHV-mutated、無高風險細胞遺傳者（有 3–5% 致命 t-MN 風險）。
  7. 復發：BTK 與 BCL2 互換；pirtobrutinib 是 noncovalent BTK 抑制劑、克服 C481S；CAR-T（liso-cel）在 CLL 效果不如 DLBCL/ALL。
  8. Richter 轉化：淋巴結快速進展 + B symptoms + LDH 大升 → PET/CT（SUV > 5 可疑、≥ 10 高度可疑）→ 切除式切片（非 FNA）；多為 DLBCL，clonally related 者中位存活僅 6–16 個月。

來源：Harrison 22e Ch.112。流行病學、FISH 變異、CLL-IPI、治療 indication（Table 112-5）、各試驗數據（RESONATE/ELEVATE-TN/SEQUOIA/CLL14/CLL13-GAIA/GLOW/BRUIN/TRANSCEND）、MRD 閾值均對照原文。