88.1 🎓 醫學生版

對象：M3-M6 醫學生。胰臟癌是「最致命的人類癌症」——目前所有期別合計的 5 年存活率僅約 13%，在美國高居癌症死因第三位，預估到 2030 年將升為第二位。讀這一章請把握三個正在改變局面的主軸：第一，對胰臟癌分子地景（KRAS、TP53、SMAD4、p16/CDKN2A）的理解愈來愈深，逐步打開新的治療機會；第二，對局部疾病採用多模式整合治療（手術＋化療±放療）改善了預後；第三，愈來愈多由分子特徵（BRCA、MSI-H、KRAS G12C）定義的次族群可以接受標靶或免疫治療，而不只是傳統細胞毒化療。學習動線：危險因子與分子背景 → 病理 → 臨床表現 → 診斷與可切除性評估 → 依疾病範圍分治療。

88.1.0.1 📌 一頁重點

  • 病理：胰臟外分泌腫瘤中，導管腺癌（pancreatic ductal adenocarcinoma, PDAC）最常見也最致命，特徵是強烈的纖維增生性（desmoplastic）間質反應；其他少見亞型有腺泡細胞癌、膠樣癌、髓樣癌、腺鱗癌等。
  • 分子：KRAS 突變見於 90–95%（多在 codon 12）；p16/CDKN2A 失活 >90%、TP53 突變 ~75%、DPC4/SMAD4 突變約一半；BRCA2 突變佔 3.5–10%。「KRAS 野生型」較常見於 <55 歲病人，常另帶可標靶變異（BRAF、NRG-1/NTRK 融合、MSI）。
  • 危險因子：吸菸是最大可控危險因子（佔 25–30% 病例）；年齡（中位診斷 71 歲）、慢性胰臟炎、糖尿病（尤其新發且伴體重減輕）、肥胖（BMI ≥30 風險倍增）、非 O 型血、家族史。
  • 遺傳（佔 10–16%）：BRCA1/2、PALB2、p16/CDKN2A（FAMMM）、STK11（Peutz-Jeghers）、PRSS1/SPINK1（遺傳性胰臟炎）、Lynch（MMR）。
  • 臨床表現（常為晚期）：胰頭癌典型為「無痛性黃疸」（bilirubin >2 mg/dL 才看得出來）；中上腹痛轉移至背、體重減輕、新發糖尿病；Courvoisier 徵象（可摸到無壓痛膽囊）、Trousseau 症候群（游走性血栓性靜脈炎）、Virchow 結、Sister Mary Joseph 結。
  • 診斷：胰臟癌專用雙期顯影 CT（動脈期＋門靜脈期）是關鍵，用來評估腫瘤與血管關係、決定可切除性；組織學診斷必要（EUS 導引切片）；腫瘤標記 CA19-9（8–15% 病人為 Lewis 陰性不分泌、測不到，可用 CA125 輔助）。
  • 可切除性四分：可切除（10–15%）／臨界可切除／局部晚期（25–30%）／轉移（50–60%）。
  • 治療：可切除者手術（胰十二指腸切除術 Whipple／遠端胰切除＋脾切除）＋輔助 modified FOLFIRINOX 24 週；局部晚期／臨界可切除以新輔助化療±放療；轉移以化療為主（FOLFIRINOX、gemcitabine+白蛋白結合 paclitaxel、NALIRIFOX），BRCA → PARP 抑制劑、MSI-H → 免疫檢查點阻斷、KRAS G12C → 標靶。

88.1.0.2 一、流行病學與危險因子：為什麼這麼難早期發現

胰臟癌在美國每年逾 66,000 人確診、逾 51,000 人死亡，是癌症死因第三位，佔所有新發癌症的 3%、癌症死亡的約 8.3%；終生罹病風險約 1.7%。發生率每年約上升 1.1%，且在 <55 歲族群上升更快（女性每年 +2.36%、男性 +0.62%）。整體 5 年存活率已從 1975 年的 3% 進步到 2024 年的 13%，但仍是所有癌症最差者之一。依美國 SEER 資料庫，局部病灶的 5 年存活約 44%、區域侵犯約 16%、轉移性僅約 3.2%——這組數字說明了一件事：診斷時的期別幾乎決定一切，而胰臟位於後腹腔的解剖位置，讓早期發現格外困難。

年齡是最強的危險因子之一，中位診斷年齡 71 歲（最常見於 65–79 歲）；男性與黑人風險較高，非 O 型血者風險也較高。環境因子中，吸菸是最大的危險因子，約 25–30% 的胰臟癌歸因於吸菸，風險與菸量相關，且戒菸後至少還會持續 10 年。飲食上，高脂肪或高肉類攝取（尤其燒烤過度的肉）為危險因子，多吃柑橘與蔬菜則與風險下降相關；咖啡與低至中度飲酒並未增加風險，但含糖碳酸飲料與風險升高有關。

醫學狀況方面，非家族性的慢性胰臟炎使風險增加 2.3–16.5 倍；糖尿病（第一型與第二型）與胰臟癌有明確關聯，但究竟是病因還是腫瘤所致並不清楚——關鍵教學點是：新發糖尿病（尤其同時伴有體重減輕）或第二型／第三型 c 糖尿病不明原因惡化，可能是胰臟癌的表現，因此這類病人值得提高警覺。BMI ≥30 使胰臟癌風險倍增；有趣的是，重度肥胖者接受減重手術後，前三年胃腸道癌（含胰臟癌）發生率下降逾 30%。

遺傳因子佔所有胰臟癌的 10–16%。家族史本身就提高風險：有一位一等親罹病風險增加 4.6 倍、兩位增加 6.4 倍、三位以上增加達 32 倍；若親屬在 <55 歲發病、再加上吸菸，風險更高。已知的胚系變異與家族症候群（Table 88-1）包括：BRCA2（3.5–10 倍，常見於 Ashkenazi 猶太裔）、PALB2（約 6 倍）、p16/CDKN2A（FAMMM，15–22 倍）、STK11/LKB1（Peutz-Jeghers，76–140 倍，風險最高）、PRSS1 或 SPINK1（遺傳性胰臟炎，53 倍）、ATM（6 倍）、MLH1/MSH2/MSH6/PMS2（Lynch 症候群，9–36 倍）。Lynch（MMR）特別重要，因為它伴隨微衛星不穩定（MSI），是免疫檢查點阻斷有效的標記。臨床意義上，帶 BRCA1/2 或 PALB2 變異者應轉介至高風險篩檢門診，且在轉移性疾病的治療中應考慮 PARP 抑制劑。需要強調：一般風險族群目前沒有建議的篩檢工具，只有高風險者才考慮 MRI＋胰臟內視鏡超音波並登錄前瞻性登記。

88.1.0.3 二、病理與分子特徵：KRAS 為核心的四基因故事

胰臟腫瘤分為內分泌（見 Ch 89）與外分泌兩大類。外分泌腫瘤中最常見且最致命的就是導管腺癌（PDAC），可發生於胰頭、胰體或胰尾，組織學特徵是強烈的纖維增生性間質反應——這層緻密間質既阻礙藥物滲透，也是治療棘手的原因之一。其他非神經內分泌亞型包括腺泡細胞癌、膠樣癌、髓樣癌、腺鱗癌等，行為與分子特徵各異、常需不同治療；偶爾腎臟、乳房、肺、泌尿上皮癌、黑色素瘤或淋巴瘤也會轉移到胰臟。

PDAC 的突變地景由四個常見被突變或失活的基因主導，這是 high-yield 的記憶骨架。最常見的是 KRAS 致癌基因，突變見於 90–95%，主要在 codon 12——而辨識「哪一個」KRAS 等位基因愈來愈重要，因為已經有針對特定等位基因的新藥。少數「KRAS 野生型」胰臟癌較常見於 <55 歲病人，這群人常另帶可治療的變異，例如 BRAF 突變、罕見的可標靶融合基因（NRG-1、NTRK1-3）或微衛星不穩定。其餘三基因：p16/CDKN2A 突變或表觀沉默見於 >90% 的侵襲性腺癌、TP53 突變約 75%、DPC4/SMAD4 突變約一半；作為對照，Table 88-1 提到的 BRCA2 基因在腺癌中突變率為 3.5–10%。

關於癌前病變（precursor lesions）：多數胰臟癌被認為源自胰管上皮內瘤變（PanIN），依異型增生程度分為 PanIN 1–3，級數愈高、基因變異愈多（這構成胰臟癌的進展模型），但多數 PanIN 永遠不會進展為侵襲癌，且即使是高級別 PanIN，目前影像也偵測不到。另一種癌前病變是胰管內乳頭狀黏液性腫瘤（IPMN），通常為非侵襲性、且能在 MRI 與 CT 上看到，因此偵測它有機會早期診斷胰臟癌；主胰管型 IPMN 比側枝型更可能侵襲，臨床以大小、生長速率、主胰管管徑、有無壁結節評估惡性潛能。另有罕見的黏液性囊性腫瘤，較常見於胰體尾、好發於女性，惡性潛能較低，需注意的徵象是體積大（>3 cm）與壁結節／壁增厚。

88.1.0.4 三、臨床表現：無痛性黃疸與那些有名字的徵象

胰頭癌的經典表現是「無痛性黃疸（painless jaundice）」——當 bilirubin >2 mg/dL 時黃疸才肉眼可見，膽鹽沉積皮膚會引起搔癢。但要破除一個迷思：新診斷病人疼痛其實也很常見，典型是中上腹「鑽刺樣（boring）」痛、向背部放射（因腫瘤侵犯後腹腔內臟神經叢），進食或平躺可能加劇。有黃疸時因膽汁缺乏會出現灰白便，脂肪瀉則使糞便惡臭。其他線索包括前 1–2 年新發糖尿病（尤其伴體重減輕）或高血糖；胰臟癌與憂鬱症的關聯則仍有爭議。

身體檢查除黃疸外，可見體重減輕與肌肉流失。幾個有名字的徵象要記熟：Courvoisier 徵象指膽道阻塞下摸到「腫大但無壓痛」的膽囊，提示胰頭阻塞；Trousseau 症候群指游走性表淺血栓性靜脈炎，也可同時出現深部靜脈與動脈血栓——這是胰臟癌的高凝血傾向表現。晚期徵象包括鎖骨上窩可摸到的 Virchow 結（通常在左側、胸管匯入鎖骨下靜脈處）與臍周皮下轉移的 Sister Mary Joseph 結（提示腹膜轉移，名字源自 Mayo Clinic 一位手術室護理師的觀察）。這些病史與徵象引導下一步——影像檢查。

88.1.0.5 四、診斷工作流程與可切除性評估

影像核心是胰臟癌專用的雙期顯影 CT（動脈期＋門靜脈期），它能清楚顯示腫瘤與血管的關係，同時用於判斷可切除性與分期。18F-glucose PET 可協助偵測其他方法看不到的隱匿性轉移。

組織學診斷是必要的，且最好用 Tru-Cut 切片針取得（細針抽吸細胞學是可接受但較不理想的替代）。取得足夠組織不只確立診斷，更能進行分子檢測（次世代定序找 KRAS 等基因變異）與微衛星狀態判定——隨著愈來愈多次族群有對應療法，足量組織對治療決策愈來愈關鍵。胰臟局部腫瘤可用內視鏡超音波導引取 18–22 號核心切片；要切肝臟或淋巴結則由介入放射科以較粗（16–18 號）的經皮切片進行。

腫瘤標記方面，治療前（理想上等 bilirubin 正常後，因為膽道阻塞會使 CA19-9 升高）應抽血測 CA19-9、CEA 與 CA125。要記住 8–15% 病人為 Lewis 抗原不分泌型、測不到 CA19-9，此時 CA125 可輔助；這些標記的時序變化可協助治療決策。

臨床分期依 AJCC 系統（Table 88-2）。為求最佳分期，可選擇性在確定性手術前或同時做腹腔鏡探查——若腹腔鏡發現轉移，就不進行根治意圖的手術。另一種更實用的「疾病範圍＋治療對策」分類見 Table 88-3，把病人分為可切除、局部晚期、轉移三類（下節展開）。可切除性的血管判準大致是：可切除＝與腹腔幹／肝動脈／上腸繫膜動脈（SMA）無實質接觸、與上腸繫膜-門靜脈接觸 <180° 且靜脈通暢、無胰外疾病；局部晚期＝動脈接觸 >180° 或靜脈閉塞無法重建。

在治療開始前還有幾個立即要處理的照護重點：胰頭腫瘤常造成膽道阻塞（並有膽道敗血症風險），通常以內視鏡置放金屬膽道支架緩解黃疸與搔癢——但若一開始就要手術，不一定需要放支架；若計畫新輔助化療，則組織診斷與膽道支架（在醫療指徵下）兩者都需要。轉移性病人常處於高凝血狀態、易有血栓性靜脈炎與深部靜脈血栓併肺栓塞，在無禁忌下需以直接口服抗凝劑或低分子量肝素抗凝。此外要積極處理疼痛、厭食、體重減輕與吸收不良——胰酶補充療法（PERT）是處理吸收不良的關鍵措施。所有局部胰臟癌病人都應接受外科、腫瘤內科與放射腫瘤科的多專科評估。

88.1.0.6 五、依疾病範圍分治療

88.1.0.6.1 可切除疾病（10–15%）

對所有局部胰臟癌都應先做多專科評估。可切除疾病的標準作法是「先手術」，但新輔助治療（手術前先給全身性化療）也是選項，理由有四：控制微轉移、評估腫瘤生物學與化療反應（讓進展者免於無益且高併發症的手術）、確保系統性治療確實送達（術前較能耐受、不會因術後恢復延遲而減藥或停藥）、以及讓腫瘤降期以提高切緣陰性的機會。手術術式：胰頭／頸／鉤突腫瘤做胰十二指腸切除術（Whipple，可保留或不保留幽門）；胰體尾腫瘤做遠端次全胰切除術＋脾切除。切除結果分為 R0（無肉眼或顯微殘留）、R1（切緣顯微殘留）、R2（肉眼殘留，預後最差）。最佳預後者為小腫瘤（<2 cm）、無淋巴結侵犯（N0）、R0（第一期），5 年存活可達 50–90%，但只有少數腫瘤在第一期就被診斷。

術後輔助治療的標準是 24 週的 modified FOLFIRINOX（folinic acid、5-FU、irinotecan、oxaliplatin）。關鍵試驗顯示其中位存活 54 個月，優於單用 gemcitabine 的 35 個月（HR 0.64）；主要副作用是疲倦、腸胃毒性、骨髓抑制與神經病變。新輔助化療則用來縮小腫瘤、清除微轉移、使 CA19-9 正常化，也是臨界可切除或局部晚期疾病的標準作法。放療在局部胰臟癌的角色仍有爭議。

88.1.0.6.2 局部晚期疾病（25–30%）

定義為腫瘤接觸動脈 >180° 且／或靜脈閉塞無法切除重建，中位存活差（6–18 個月）。局部進展的併發症可很嚴重，包括疼痛、膽道與十二指腸阻塞、血管血栓、靜脈曲張、出血、感染／敗血症。典型治療為全身性化療±放療；經新輔助治療後約 20% 的局部晚期病人可變成可手術。

88.1.0.6.3 轉移性疾病（50–60%）

轉移性胰臟癌以全身性化療為主幹。在未經治療的轉移病人，FOLFIRINOX、gemcitabine、白蛋白結合 paclitaxel（albumin-bound paclitaxel），以及較新的 NALIRIFOX（奈米微脂體 irinotecan＋5-FU＋leucovorin＋oxaliplatin，NAPOLI-3）都已證實較舊標準延長存活。曾接受治療者，微脂體 irinotecan＋輸注式 5-FU／leucovorin（NAPOLI-1）也能改善存活。預後較佳的預測因子包括良好的體能狀態（performance status）、良好營養狀態、無肝轉移、僅肺轉移，以及帶特定致病性胚系變異。中位整體存活約 6–12 個月，但 1 年存活正在改善，部分病人可達數年。

88.1.0.6.4 依分子／胚系特徵選擇的精準治療

這是胰臟癌正在改變的部分，high-yield： - BRCA2／BRCA1／PALB2（DNA 修復缺損）：PARP 抑制劑有效（胚系或腫瘤體細胞變異皆可），且這類腫瘤對含鉑化療（gemcitabine＋cisplatin 或 FOLFIRINOX）可能更敏感。 - 微衛星不穩定（MSI，約 1%）：因錯配修復缺損而突變數高，對抗 PD-1（pembrolizumab、nivolumab）與抗 CTLA-4 的免疫檢查點阻斷有反應。 - KRAS：突變幾乎無所不在，目前治療指引已納入針對 KRAS G12C（約佔 1%）的標靶藥物，其他等位基因（如 G12D）的藥物正在開發中。

88.1.0.7 🎯 醫學生最該記住的 8 件事

  1. PDAC 是最常見也最致命的胰臟外分泌腫瘤，整體 5 年存活僅約 13%；期別決定預後（局部 ~44%、區域 ~16%、轉移 ~3.2%）。
  2. 分子四基因：KRAS（90–95%，codon 12）、p16/CDKN2A（>90%）、TP53（75%）、SMAD4（50%）；KRAS 是核心致癌驅動。
  3. 吸菸是最大可控危險因子（佔 25–30%）；中位診斷年齡 71 歲；新發糖尿病＋體重減輕要懷疑胰臟癌。
  4. 遺傳佔 10–16%：BRCA1/2、PALB2、STK11（Peutz-Jeghers 風險最高 76–140 倍）、Lynch（伴 MSI，免疫治療標記）；一等親一位 4.6 倍、三位以上 32 倍。
  5. 胰頭癌典型為無痛性黃疸＋Courvoisier 徵象（無壓痛膽囊）；Trousseau 症候群（游走性血栓性靜脈炎）是經典伴隨表現。
  6. 診斷靠胰臟癌專用雙期顯影 CT 評估血管關係與可切除性＋組織學切片；CA19-9 為標記，但 8–15% Lewis 陰性者測不到（用 CA125 輔助）。
  7. 可切除 → Whipple（胰頭）或遠端胰切除＋脾切除（胰體尾）＋輔助 modified FOLFIRINOX 24 週（中位存活 54 vs gemcitabine 35 個月）；臨界／局部晚期先新輔助化療。
  8. 轉移以化療為主（FOLFIRINOX、gem＋nab-paclitaxel、NALIRIFOX）；精準治療：BRCA → PARP 抑制劑、MSI-H → 免疫檢查點阻斷、KRAS G12C → 標靶。

來源：Harrison 22e Ch.088。流行病學與存活率、危險因子與家族倍數（Table 88-1）、分子四基因比率、AJCC 分期（Table 88-2）、疾病範圍與治療對策（Table 88-3）、輔助 FOLFIRINOX 試驗數據均對照原文。（台灣臨床：胰臟癌預後差、多以多專科團隊整合外科／腫瘤內科／放射腫瘤科共同決策，BRCA 等胚系檢測與遺傳諮詢轉介日益重要。）