451.1 🎓 醫學生版

對象：M3-M6 醫學生。「失調（ataxia）」指的是動作的協調出了問題，多半源自小腦或它的相關連結（脊髓小腦徑、腦幹、額橋小腦徑）受損。讀這一章，請先把握兩個主軸：第一，看到失調的病人，先別急著想罕見的遺傳病，而要先用「時間病程」與「是否局部」把病人分流——因為一個突發、局部的小腦中風可能是會致命的神經急症，而緩慢、對稱、進行性的失調才偏向遺傳或代謝退化；第二，遺傳性失調幾乎都是「三核苷酸重複擴增」的故事，只要理解 CAG 擴增造成的毒性，以及「anticipation（一代比一代早發、更嚴重）」這個現象，就抓到了整章的骨幹。

451.1.0.1 📌 一頁重點

失調的臨床特徵是步態不穩（寬底搖晃步態）、辨距不良（dysmetria）、輪替動作障礙、掃描式構音（scanning speech，一字一頓）、因眼震造成的視覺模糊，以及動作時的意向性顫抖。
第一步要先分流：依「急性 vs 慢性」「對稱進行性 vs 局部同側」把病人分類。其中急性、局部的小腦病灶（梗塞、出血、膿瘍、腫瘤）是神經急症，可能造成腦幹壓迫或小腦扁桃體疝脫，需要緊急減壓。
後天可治療的病因絕對不能漏：酒精、鋰鹽、phenytoin 中毒，維生素 B1/B12 缺乏，甲狀腺低下，維生素 E 缺乏，anti-gliadin（麩質）相關，副腫瘤症候群，以及神經梅毒。
遺傳性失調有兩大主角：自體顯性的脊髓小腦失調（SCA）多由 CAG 重複擴增造成 polyglutamine 蛋白毒性，其中 SCA3（Machado-Joseph 病）在多數族群中是最常見的；自體隱性則以 Friedreich’s ataxia 最常見，由 frataxin 基因 GAA 擴增所致，會合併肥厚性心肌病與糖尿病。
anticipation（預期現象）是遺傳性失調的招牌：重複數越多，發病越早、越嚴重，且父系遺傳時尤其明顯。

451.1.0.2 一、什麼是失調？怎麼把病人分流

失調的核心是動作協調障礙。臨床上，你會看到病人走路呈寬底、左右搖晃的步態，伸手取物時出現辨距不良，說話變成一字一頓的掃描式構音，因為眼震而抱怨視力模糊，動作時還帶著顫抖。這些症狀都來自小腦及其傳入與傳出路徑的受損，包括脊髓小腦徑，以及從前額葉發出的額橋小腦徑。

在貼上「小腦失調」這個標籤之前，要先做幾個重要的鑑別。第一，真正的小腦失調必須和前庭神經或迷路疾病造成的步態問題分開：後者會合併明顯的暈眩、頭重腳輕或天旋地轉的感覺，而真正的小腦失調沒有這些眩暈主訴，只是單純因為平衡失調而走不穩。第二，感覺性失調（sensory ataxia）也會像小腦病變一樣不穩，但它的關鍵特徵是「拿掉視覺輸入時不穩會明顯惡化」，也就是閉眼時站不穩的 Romberg 徵象陽性。第三，少數情況下近端下肢肌肉無力也會被誤認為小腦疾病，要小心。

把這些鑑別做完之後，真正的分流靠兩個維度：症狀「演變的速度與型態」，以及「是對稱進行性還是局部同側」。原則是這樣——逐漸、進行性、雙側對稱的症狀，指向遺傳、代謝、免疫或中毒的病因；反過來，局部、單側的症狀，伴隨頭痛、意識下降、同側顱神經麻痺與對側無力，則暗示有佔位性的小腦病灶。

依這個邏輯，常見的分流結果是：急性、對稱、進行性的失調多半是中毒（酒精、鋰鹽、phenytoin、barbiturates）或急性病毒性小腦炎；亞急性（數週到數月）的常見原因是重金屬或溶劑中毒、化療藥物、酒精-營養性（維生素 B1、B12 缺乏，以及低血鈉）與萊姆病；慢性（數月到數年）的對稱性步態失調則要想到遺傳性疾病、代謝障礙、副腫瘤症候群、anti-gliadin 麩質症候群、甲狀腺低下、以及神經梅毒（脊髓癆，tabes dorsalis）。至於局部的失調，急性最常見是腦血管病（缺血性梗塞或小腦出血），慢性則包括多發性硬化症與先天病灶（如 Chiari 畸形或 Dandy-Walker 症候群）。

這裡要特別強調一個臨床重點：在你診斷遺傳退化病之前，務必先把可以治療的後天病因排除掉——甲狀腺低下、B12 與維生素 E 缺乏、麩質相關、副腫瘤症候群，這些都是「驗一下就能找到、找到就能治」的可逆病因，漏掉很可惜。

451.1.0.3 二、急性局部失調為什麼是神經急症

值得單獨拉出來講的是急性、局部的小腦失調，因為它常常是會致命的神經急症。最常見的原因是腦血管病——缺血性的小腦梗塞或小腦出血。這類病灶的小腦徵象出現在受損小腦的同側，並且可能因為腦幹受壓與顱內壓上升而合併意識下降，有時還會看到同側橋腦徵象，例如第六、第七對顱神經麻痺。

為什麼要當急症處理？因為突然腫脹的小腦可能向上經過天幕疝脫，或向下使小腦扁桃體經枕骨大孔疝脫，這種疝脫往往是毀滅性的，有時必須緊急手術減壓。除了中風之外，局部且惡化中的急性失調也要想到後顱窩硬腦膜下血腫、細菌性膿瘍，以及原發或轉移的小腦腫瘤——這些都能靠 CT 或 MRI 即時揪出。此外，愛滋病人若出現急性或亞急性的局部小腦症狀，要想到淋巴瘤或進行性多灶性白質腦病（PML）。臨床上的反射動作應該是：面對突發、局部的小腦徵象，先安排影像、先想會不會壓到腦幹，而不是先想遺傳病。

451.1.0.4 三、自體顯性遺傳的脊髓小腦失調（SCA）

自體顯性的脊髓小腦失調目前已經分到 SCA1 到 SCA50，外加齒狀核紅核蒼白球路易體萎縮（DRPLA）與發作性失調（EA）1 到 7 型。臨床上這些 SCA 的表現高度重疊，光看症狀很難可靠區分，因此基因型已經取代了過去純靠臨床的分類，成為診斷與分類的金標準。其中 SCA1、SCA2、SCA3（MJD）、SCA6、SCA7、SCA17 都是由不同基因上的 CAG 三核苷酸重複擴增所致。

機轉的核心很值得理解：CAG 這個三核苷酸編碼的是麩醯胺酸（glutamine），當 CAG 異常擴增，就會產生帶有過長 polyglutamine 鏈的蛋白，這群蛋白統稱為 ataxin。當麩醯胺酸數目超過約 40 個時，這些蛋白就對神經元有毒，原因是多方面的：突變蛋白在受影響的神經元裡高度表現、聚集成 β 折疊（β-pleated）結構、被異常運送進細胞核、結合並干擾包括 TATA 結合蛋白與 CREB 結合蛋白在內的其他轉錄相關蛋白、破壞 ubiquitin-proteasome 這個蛋白清除系統，最後誘導神經元凋亡。整體而言，這是一種「毒性功能獲得（toxic gain of function）」，而不是單純的功能喪失。

anticipation（預期現象）是這群疾病的招牌：因為 CAG 重複在傳給下一代時還會進一步擴增，所以下一代往往發病更早、病情更嚴重，這個現象在父系遺傳時尤其明顯。

幾個重要型別值得記住。SCA1 過去被叫做橄欖橋腦小腦萎縮，特徵是在成年早中期出現進行性的軀幹與肢體失調、平衡與步態障礙、隨意動作變慢、掃描式構音、眼震樣眼動，以及頭部與軀幹的擺動性顫抖，有時合併錐體外症狀如僵硬與帕金森式顫抖；其突變 allele 帶有 40 個 CAG 重複，而正常人在 36 以下，重複數越多發病越早。SCA2 由 ataxin-2 突變所致（正常 15–32、突變 35–77 個 CAG），特徵之一是慢速掃視眼動（slow saccades），而且 ataxin-2 也是偶發型肌萎縮性側索硬化症（ALS）的重要風險因子。

SCA3，也就是 Machado-Joseph 病（MJD），在多數族群中是最常見的自體顯性失調，最早在葡萄牙裔描述，後來在台灣、日本、中國、巴西等地都有發現。其突變蛋白是 ataxin-3（正常 12–37、突變 60–84 個 CAG），它原本編碼一個 ubiquitin protease，但因 polyglutamine 過長而失去活性，導致蛋白清除受損與小腦神經元流失。MJD 臨床上分三型：第一型（ALS-帕金森-肌張力不全型）在前二十年發病，以四肢無力痙攣與肌張力不全為主，步態僵硬蹣跚但其實是痙攣而非真正的失調；第二型（純失調型）是最常見的型別，在二到四十歲出現真正的小腦缺損加上錐體與錐體外徵象；第三型（失調-肌萎縮型）在五到七十歲發病，合併明顯的遠端感覺喪失與肌萎縮，反映周邊神經病變。MJD 平均 25 歲發病，神經缺損持續惡化，常在發病後 15 年內因衰竭而死，但病人的智力通常維持完整。病理上有一個重要的辨識點：下橄欖核被保留，這一點和其他自體顯性失調不同。

其餘幾型各有特色。SCA6 由 CACNA1A 基因（編碼 α1A 電壓依賴鈣通道）的 CAG 擴增所致（病人 21–27、正常 4–16）；有趣的是同一個基因的不同突變會造成不同的病——missense 突變造成家族性偏癱型偏頭痛，nonsense 突變則造成發作性失調 EA2。SCA7 最大的特色是獨有視網膜色素變性，先出現藍黃色盲、後進展到黃斑部退化致失明，這是與其他 SCA 最大的區別，父系遺傳時 anticipation 特別顯著。SCA8 則不同於前述各型，它是位於非轉譯區的 CTG 重複擴增，機轉可能是 RNA 層次的毒性（類似肌強直性失養症），約四十歲發病，且帶有母系遺傳偏向。SCA27B 是近年才發現的型別，由 FGF14 基因內含子的 GAA 擴增所致，是最常見的晚發遺傳性失調之一，中位發病年齡 60 歲，早期常以發作性症狀表現，對 4-aminopyridine 有反應。DRPLA 由 atrophin 基因的 CAG 擴增所致（病人 49 個、正常 26 以下），表現多樣，可有失調、舞蹈手足徐動、肌張力不全、癲癇、肌陣攣與失智。發作性失調方面，EA1 由 KCNA1 鉀通道突變所致，發作只持續數分鐘並合併肌纖維顫動（myokymia）；EA2 由 CACNA1A 鈣通道突變所致，發作可持續數小時到數天；兩者都可能對 acetazolamide 有反應，這是很實用的治療點。

451.1.0.5 四、自體隱性遺傳的失調

自體隱性失調裡，Friedreich’s ataxia 是最重要、考試也考最多的。它是最常見的遺傳性失調，佔了所有遺傳性失調的一半。機轉是 frataxin 基因第一內含子的 GAA 三核苷酸重複擴增（正常人 7–22、病人 200–900），超過 95% 的病人為這段擴增的同型合子。frataxin 是一個粒線體蛋白，參與鐵的恆定；缺乏會造成粒線體內鐵堆積、含鐵硫簇的酵素缺陷、ATP 生成下降，加上過量氧化鐵造成的氧化傷害，最終導致不可逆的細胞死亡。

臨床上，Friedreich’s ataxia 在 25 歲前發病，表現為進行性的步態失調、頻繁跌倒與軀幹搖擺（titubation），且下肢受影響比上肢嚴重。神經學檢查可見眼震、快速掃視眼動喪失、構音障礙、辨距不良，以及一個非常經典的組合：深肌腱反射消失，但 Babinski 徵象陽性（伸趾反應），同時伴隨振動覺與本體覺喪失，以及遠端為主的無力。系統性侵犯是高頻考點：90% 的病人有心臟侵犯，表現為對稱性肥厚性心肌病、心雜音與傳導障礙；20% 有糖尿病，與胰島素阻抗及胰島 β 細胞功能障礙有關；此外常見骨骼變形，包括高弓足（pes cavus）、馬蹄內翻足與脊柱側彎。中位死亡年齡 35 歲，女性的預後明顯比男性好。病理主要在脊髓（脊髓小腦徑、側皮質脊髓束、後柱）、背根神經節與周邊神經。

接下來是一個絕對不能漏的可治療病因：與維生素 E（α-tocopherol）和極低密度脂蛋白（VLDL）交互作用異常有關的兩種遺傳性失調。第一種是無 β 脂蛋白血症（Bassen-Kornzweig 症候群），由微粒體三酸甘油酯轉運蛋白（MTP）大次單元的基因缺陷所致，使肝臟無法正常形成與分泌 VLDL，而 VLDL 正是維生素 E 送達組織的運輸工具，缺了它維生素 E 就送不到神經系統。第二種是維生素 E 缺乏性失調（AVED），由 α-tocopherol transfer protein（α-TTP）基因缺陷所致，使維生素 E 無法被結合進 VLDL。這兩者臨床上都很像 Friedreich’s ataxia，但關鍵在於補充維生素 E 就能治療，所以面對像 Friedreich’s 的病人一定要記得驗血清維生素 E。

另外兩個自體隱性的病也要知道。RFC1 相關的 CANVAS 症候群由 RFC1 基因雙等位的內含子 AAGGG 擴增所致，特徵是晚發失調合併感覺神經元病變與雙側前庭反射消失，且常伴隨慢性、原因不明的咳嗽，這個咳嗽甚至可能在神經症狀出現之前就先發生。共濟失調微血管擴張症（ataxia telangiectasia, AT）則在十歲前發病，特徵是進行性的微血管擴張病灶加上小腦功能缺損與眼震，神經學表現很像 Friedreich’s；它由 11q22-23 上的 ATM 基因突變所致，該基因產物參與 DNA 修復與細胞週期調控，因此病人有反覆肺部感染、免疫缺陷（IgA、IgG2 不足）、早老，以及淋巴瘤、霍奇金氏病、急性 T 細胞白血病與乳癌等腫瘤的高發生率，血清 α-fetoprotein 升高是一個有用的線索。此外，粒線體 DNA 的點突變與缺失也可造成或合併失調，屬於母系（粒線體）遺傳的一類。

451.1.0.6 五、評估的重點與「找出可治療病因」的治療原則

把整章收束成一句話，失調的處置最重要的目標就是「找出可以治療的病因」。佔位性病灶必須儘速辨識並適當處理；副腫瘤症候群可以靠臨床型態、特定自體抗體與找出原發癌來診斷，雖然這類失調常對治療反應不佳，但部分病人在切除腫瘤或免疫治療後會改善。麩質相關且合併麩質敏感性腸病的失調，可能在無麩質飲食後改善；造成維生素 E 缺乏的吸收不良也要想到，務必量血清維生素 E，缺乏者補充維生素 E 有效；血清 B 群維生素該驗就驗，不足就補；甲狀腺低下很容易治療；對於有脊髓癆其他特徵的進行性失調，腦脊髓液要驗梅毒，萊姆病與退伍軍人桿菌的抗體陽性者要給適當抗生素。此外，phenytoin 與酒精對小腦的傷害眾所周知，任何病因的失調病人都應該避免接觸。

至於遺傳性失調本身，目前自體顯性 SCA（SCA1 到 SCA43）都沒有被證實有效的療法；Friedreich’s ataxia 則有美國 FDA 核准的 omaveloxolone（一種 NRF2 致效劑），它透過調節參與粒線體能量產生的基因轉錄，針對 Friedreich’s 的粒線體功能障礙這個根本問題下手。要注意的是，鐵螯合劑與抗氧化藥物在 Friedreich’s 病人身上可能有害，因為可能加重心肌損傷。發作性失調可用 acetazolamide 縮短發作時間。最後，對高風險者進行基因型鑑定加上適當的家族與遺傳諮詢，能在後代減少這些小腦症候群的發生率。

451.1.0.7 🎯 醫學生最該記住的 5 件事

看到失調先分流：急性局部（小腦中風或出血，是神經急症）和慢性對稱進行性（遺傳或代謝退化）走的是完全不同的路。
診斷遺傳病之前一定要先排除可治療的後天病因：甲狀腺低下、B12 與維生素 E 缺乏、麩質相關、副腫瘤症候群。
自體顯性等於 SCA，多為 CAG 擴增造成的 polyglutamine 毒性加上 anticipation；SCA3（MJD）最常見，SCA7 有獨特的視網膜病變。
自體隱性以 Friedreich’s ataxia 最常見，由 frataxin GAA 擴增所致，合併肥厚性心肌病（90%）與糖尿病（20%），檢查有深反射消失加上 Babinski 陽性的經典組合。
別漏掉可治療的維生素 E 缺乏性失調，以及對 acetazolamide 有反應的發作性失調。

來源：Harrison 22e Ch.450。數字（Friedreich’s GAA 200-900、心臟侵犯 90%、糖尿病 20%、MJD CAG 60-84、平均 25 歲發病、15 年內死亡、中位死亡 35 歲）均對照原文。