482.2 📚 國考版（醫師國考 / PGY OSCE）

國考最愛：母系遺傳（排除父傳子）、異質性 heteroplasmy 與閾值（<60% 不發病、>90% 發病）、症候群與突變配對（MELAS=m.3243、MERRF=m.8344、LHON=三點突變且 homoplasmic、KSS=20 歲前三聯症）、診斷以基因檢測為主、治療支持為主＋POLG 禁 valproate。

482.2.0.1 ⭐ 必背 high-yield

482.2.0.1.1 1. 雙重基因控制（觀念題常考）
  • 粒線體運作需 ~1500 個基因產物：僅 37 個由 mtDNA 編碼（13 ETC 蛋白 + 22 tRNA + 2 rRNA），其餘 ~1400 個由核 DNA（nDNA） 編碼、走孟德爾遺傳。
  • mtDNA 環狀、16,569 bp；複製靠核基因 POLG 編碼的 polγ，不與細胞週期同步，校對較鬆 → 變異率高。
482.2.0.1.2 2. 母系遺傳（maternal inheritance）
  • 受精時父系粒線體被降解；母親傳給兒女、只有女兒能再往下傳。
  • 判斷準則：有明確父傳子 → 幾乎排除 mtDNA；兩性都發病又無父系傳遞 → 強烈提示 mtDNA。
  • mtDNA 不重組，突變是唯一遺傳多樣性來源。
482.2.0.1.3 3. 異質性 + 閾值效應（本章最高頻考點）
  • Heteroplasmy：一細胞有數百拷貝 mtDNA，突變型與 wild-type 並存；以「突變負荷 mutant load %」描述。
  • 閾值：原文概數 突變 <60% 多不發病、>90% 多臨床發病；隨突變與組織而變。
  • COX（complex IV）只有 3/13 次單元由 mtDNA 編碼 → 閾值最低，故 COX 染色（對照 SDH）顯示鑲嵌（mosaic）。
  • 瓶頸（bottleneck）＋有絲分裂分離 → 同母不同子、同人不同組織突變負荷差很大；抽血異質性不代表腦/心。
  • 一般突變負荷越高 → 越早越重。
482.2.0.1.4 4. 症候群 × 突變 對照表（必背）
症候群 關鍵字 突變 同/異質 遺傳
LHON 年輕成人雙眼序貫無痛視力喪失、男:女≈8:1 complex I：m.11778G>A / m.14484T>C / m.3460G>A Homoplasmic（例外！） 母系
MELAS 腦病+乳酸中毒+類中風(<40歲)；可僅糖尿病 tRNAleu m.3243A>G（~80%） Heteroplasmic 母系
MERRF 肌陣攣+破碎紅纖維+共濟失調+CSF蛋白↑ tRNAlys m.8344A>G（80–90%） Heteroplasmic 母系
聽損 進行性感音性、胺基醣苷可誘發 12S rRNA m.1555A>G Homoplasmic 母系
CPEO 晚發雙側眼瞼下垂+眼外肌麻痺+近端肌無力 單一缺失/重複 Heteroplasmic 多偶發
Pearson 鐵粒幼細胞貧血+全血球減少+乳酸中毒+胰功能不全 大片段缺失 Heteroplasmic 偶發
KSS <20 歲 + PEO + 色素性視網膜病變、心傳導阻滯 5-kb common deletion Heteroplasmic 偶發
NARP/Leigh NARP→共濟失調/視網膜；>95% 突變→Leigh ATPase6 m.8993T>G Heteroplasmic 母系
  • 記憶法：點突變（前五）多母系可遺傳；大片段重排/缺失（CPEO/Pearson/KSS）多偶發、體細胞、生殖系少受累 → 多非遺傳。
  • LHON 兩大例外：①homoplasmic 而非異質性；②男性遠多於女性（X 染色體高風險單倍型、雌激素保護、抽菸/酒為環境因子）。
482.2.0.1.5 5. 診斷
  • 乳酸：血乳酸不敏感也不專一；CNS 受侵時 CSF 乳酸較專一但非確診；CK 常正常；GDF15 對粒線體肌病變敏感+專一（反映嚴重度）。
  • 破碎紅纖維（RRF）：Gomori trichrome；SDH 染呈「ragged blue」。RRF 非專一（可見於多種肌病變）。
  • 現以基因檢測（NGS/WGS）為主；能測到 <10% 異質性。
  • 取材陷阱：LHON、MERRF 周邊血可驗到；MELAS m.3243A>G 血中常偏低 → 血陰性高度懷疑改唾液或肌肉切片；缺失型有時需肌肉做 LR-PCR。
482.2.0.1.6 6. 治療（支持為主，無治癒）
  • 處理癲癇（MELAS 注意亞臨床發作）、心律不整/傳導阻滯、糖尿病、聽損、白內障、眼瞼下垂。
  • 輔酶/維生素證據薄弱；MELAS 類中風試 L-arginine / L-citrulline。
  • 要避免的藥：propofol、barbiturates、高劑量 valproate；POLG 突變絕對禁 valproate。
  • LHON 戒菸酒（吸菸男外顯率 93%）；m.1555A>G 嚴禁胺基醣苷類。
  • 預防：粒線體置換療法（MRT）（紡錘體/原核轉移），生殖系治療，建議限男嬰。

482.2.0.2 📝 OSCE / 口試提點

  • 看到家系圖：母親發病、子女都可能發病、男性患者後代全正常 → 答母系遺傳 / mtDNA 疾病；若有父傳子直接排除。
  • 被問「為什麼同一突變家人表現差這麼多」：答異質性（heteroplasmy）＋突變負荷不同＋瓶頸/有絲分裂隨機分離＋閾值效應。
  • 年輕人雙眼先後無痛視力喪失、男性、有吸菸：先想 LHON；衛教重點＝戒菸酒。
  • 小孩反覆「類中風」但不照血管分布 + 乳酸高 + 矮小：MELAS，驗 m.3243A>G（提醒血中可能偏低）。
  • 20 歲前 + 眼瞼下垂/眼外肌麻痺 + 視網膜色素 + 心電圖傳導阻滯：KSS，記得裝心律調節器的考量。
  • 要開抗癲癇藥給疑似粒線體病人：避免 valproate（POLG 禁用），這是高頻安全考點。
  • 病人問能不能生健康下一代：說明遺傳諮詢困難、PND/PGD 受限（僅 NARP m.8993T>G 較可預測）、新興 MRT 選項。

482.2.0.3 重點速記

  1. mtDNA：環狀、16,569 bp、37 基因；其餘 ~1400 基因在核 → 雙重控制。
  2. 母系遺傳；父傳子＝排除 mtDNA；不重組。
  3. 異質性 + 閾值：<60% 不發病、>90% 發病；COX 閾值最低（3/13 由 mtDNA 編碼）。
  4. MELAS=m.3243A>G(tRNAleu)、MERRF=m.8344A>G(tRNAlys)、LHON=三點突變/complex I/homoplasmic/男多、KSS=<20歲三聯症/common deletion。
  5. 點突變多遺傳；大片段缺失（KSS/Pearson/CPEO）多偶發非遺傳。
  6. 診斷：乳酸與 RRF 皆非專一；基因檢測為主；MELAS 血陰性驗唾液/肌肉。
  7. 治療支持為主；POLG 禁 valproate；LHON 戒菸酒；m.1555A>G 禁胺基醣苷；預防靠 MRT。

來源：Harrison 22e Ch.481。突變代號、症候群特徵、診斷取材策略與用藥禁忌均對照原文。