97.1 🎓 醫學生版

對象：M3-M6 醫學生。原發不明癌（carcinoma of unknown primary, CUP）是一個看似矛盾的診斷——病理已經切片證實是惡性癌，卻在標準化、詳盡的檢查之後仍找不到原發部位。它佔全部惡性腫瘤的 3–5%，是全球最常被診斷的十大癌症之一。本章學習的主軸有四：第一，先把它當成「一群在生物學上由轉移行為定義的癌症」來理解，而不是某一種器官的癌；第二，用病史、影像、腫瘤標記做聚焦式檢查，目標是找到「推定原發（putative primary）」並評估疾病範圍；第三，用免疫組化（IHC）的「組合 pattern」推回組織來源，並從中挑出「預後較好、可比照特定癌症治療」的亞群；第四，理解分子 profiling 與 tumor-agnostic 治療如何把 CUP 從「經驗性化療」推向「個人化」的新典範。

97.1.0.1 📌 一頁重點

定義：切片證實的惡性（多限於上皮性或未分化癌），在標準化詳盡檢查後仍找不到原發部位。淋巴瘤、轉移性黑色素瘤、轉移性肉瘤通常不算 CUP，因為它們即使原發不明也有依組織學/分期的治療準則。
流行病學：佔全部惡性腫瘤的 3–5%，全球十大常見癌之一，各年齡層（含青少年與年輕成人）都可能發生。
組織學分布：腺癌（well-to-moderately differentiated）約 60%、鱗狀細胞癌約 5%、低分化腺癌/低分化癌約 30%、神經內分泌癌約 2%、未分化惡性約 3%。
病理是核心：優先做切除或粗針切片（勝過細針抽吸），H&E + IHC，並保留組織做分子 profiling。
IHC 看「組合 pattern」：CK7/CK20 是腺癌 CUP 的起手式；TTF-1（肺/甲狀腺）、CDX-2（腸道）、GATA3/ER（乳房）、PAX8（卵巢/腎/甲狀腺）、PSA（攝護腺）等輔助。沒有任何染色 100% 敏感或專一。
預後較好的亞群要主動辨識：女性腋下腺癌（比照乳癌）、女性腹膜癌病（PPSC，比照卵巢癌）、中線低分化癌（比照生殖細胞瘤）、頸部鱗狀淋巴結（比照頭頸癌）、孤立轉移（積極多模式治療）、神經內分泌癌（比照 NET）、MSI-H/dMMR（pembrolizumab）。
治療典範轉移：傳統含鉑經驗性化療反應率 25–40%、中位存活 6–13 個月；現代強調 IHC「definitive profile」比照特定癌、tissue-of-origin profiling、NGS 找可作用突變，以及 tumor-agnostic 治療（pembrolizumab 用於 MSI-H/dMMR/TMB-H、NTRK inhibitor 用於 NTRK fusion）。
整體預後仍差：瀰漫性 CUP 中位存活約 6–10 個月，但預後良好亞群可望長期存活。

97.1.0.2 一、什麼是 CUP？為什麼會「找不到原發」

CUP 的正式定義是：經標準化、詳盡的診斷評估之後，仍無法確認解剖學上原發部位的、切片證實的惡性腫瘤。多數研究把 CUP 限定在上皮性或未分化癌，而把淋巴瘤、轉移性黑色素瘤、轉移性肉瘤排除在外——因為這三類即使原發不明，本身就有依組織學與分期的明確處置準則，不需要「找原發」這個額外步驟。CUP 佔全部惡性腫瘤的 3–5%，是全球十大最常被診斷的癌症之一，各年齡層都可能發生。

為什麼會找不到原發？目前並無定論。一種假說是原發腫瘤在播種轉移後自行消退，或一直小到偵測不到；也有人認為 CUP 落在「原發被自身免疫等防禦機制控制或清除」的連續光譜上；還有一種看法是 CUP 代表某種特殊的惡性事件，使腫瘤相對於原發更傾向轉移擴散與存活。CUP 的轉移灶是否真的構成一個基因與表型上獨特的 clone，至今仍未定論。

值得醫學生記住的一個實務陷阱：肝臟是 CUP 常見的呈現部位，而肝內膽管癌（intrahepatic cholangiocarcinoma, ICC）常被誤判為 CUP。近年 ICC 發生率上升、CUP 發生率下降，部分原因正是次世代定序等分子技術進步、加上臨床醫師警覺性提高，使原本被歸為 CUP 的病例被正確辨識為 ICC。換句話說，影像與分子工具的進步，正在不斷侵蝕「unknown」這個標籤。

至於 CUP 的生物學，研究一直想找出它獨有的特徵性異常，但都未成功。曾報告染色體 1 與 12 的異常及其他複雜的細胞遺傳學異常；約 70% 的轉移性腺癌或未分化癌 CUP 病人有非整倍體（aneuploidy）；也曾發現 RAS、BCL2（40%）、HER2（11%）、P53（26–53%）等基因過度表現，但這些在許多其他惡性腫瘤也看得到，並非 CUP 專屬。目前的綜合基因體 profiling 雖有助於找出可治療的標靶，卻仍未揭露出一個能定義 CUP 的獨特分子標記。

97.1.0.3 二、病人的評估流程：聚焦式找原發、確定範圍

初步評估有兩個目標：根據轉移灶的臨床病理線索去找原發（或推定原發），以及確定疾病的範圍。 重點是「聚焦」——讓臨床病理線索引導檢查，避免漫無目的地大撒網。

病史與身體檢查是基礎。要特別留意危險因子、過去手術史、家族癌症史（評估遺傳性癌症的可能）。身體檢查依臨床表現而定，但男性要做肛門指診（DRE），女性要做乳房與骨盆檢查。在沒有禁忌的情況下，所有 CUP 病人都應做胸腹骨盆電腦斷層（CT）作為標準檢查，用來找原發、評估範圍、並選擇最易取得的切片部位。

血清腫瘤標記多半幫不上忙。CEA、CA-125、CA 19-9、CA 15-3 都不專一、無法用來定位原發。少數例外值得記：男性若以腺癌合併以成骨性（osteoblastic）為主的骨轉移呈現，應驗 PSA；若是未分化或低分化癌（尤其中線腫瘤），β-hCG 與 AFP 升高提示性腺外生殖細胞（睪丸）腫瘤的可能。隨著 IHC 的進步，傳統細胞遺傳學檢查現在已很少需要。

影像以 IV 顯影 CT（胸腹骨盆）為標準。有了精準影像，所謂「潛伏原發（latent primary）」——在數月到數年後才冒出來的新原發——其實不常見，僅見於 ≤5% 的 CUP 病人，多半發生在表現很惰性、或轉移癌對治療反應極佳、讓潛伏原發有時間長出來的情況。針對特定表現的加做：女性轉移性腺癌（尤其孤立性腋下淋巴結腫大）要做乳房攝影，攝影與超音波陰性時可考慮乳房 MRI（MRI 陰性預測乳房切除的腫瘤檢出率低）；頸部鱗狀細胞癌型 CUP（頸淋巴結腫大而無已知原發）要做 CT 或 MRI 加侵入性檢查（間接與直接喉鏡、支氣管鏡、上消化道內視鏡），並建議同側或雙側分期扁桃腺切除。18-FDG-PET 在頸部鱗狀 CUP 特別有用，可導引切片、確定範圍、規劃放療範圍——研究顯示 PET 在此族群可找出 21–30% 的頭頸部原發。但PET 在頸部腺病變以外的 CUP 表現價值仍有爭議、不常規建議；它對骨轉移、以及考慮積極多模式治療（如孤立轉移病人）的病人較有幫助。至於上消化道內視鏡、大腸鏡、支氣管鏡這類侵入性檢查，應只用於有症狀、或有實驗室/影像/病理異常提示其檢出率高的病人，不要常規亂做。

97.1.0.4 三、病理與 IHC：用「組合 pattern」推回組織來源

對最易取得的切片組織做詳盡病理檢查是強制的。 評估通常包含 H&E 染色與 IHC。這裡有一個怎麼強調都不為過的原則：取得足夠的組織極為重要——優先用切除切片或粗針切片，而非單靠細針抽吸——因為組織不只要做病理，還要留給分子 profiling，去找出能提示原發、能指引標靶治療/免疫治療/臨床試驗的生物標記。

光學顯微鏡下，CUP 約 60–65% 是腺癌、5% 是鱗狀細胞癌，其餘 30–35% 是低分化腺癌/低分化癌/低分化腫瘤，少數是神經內分泌癌（約 2%）、混合型（腺鱗或肉瘤樣）或未分化腫瘤（約 3%）。

IHC 的精神在於「組合勝過單一」。 IHC 是針對特定腫瘤抗原的過氧化酶標記抗體，用來界定腫瘤譜系。可用的染色越來越多，但 CUP 並沒有一套分層、統一的標準流程，臨床上「不是做越多越好」——IHC 必須結合臨床表現與影像來挑選最佳治療，臨床醫師與病理醫師的溝通至關重要。要記住的限制：沒有任何染色 100% 敏感或專一，不可過度或不足解讀；即使是已知原發的腫瘤，分化越差，標誌性 IHC 的敏感度也越低。PSA（攝護腺）與 thyroglobulin（甲狀腺）是最專一的兩個標記，但這兩種癌很少以 CUP 呈現，所以實際檢出率低。

腺癌 CUP 的起手式是 CK7 與 CK20。 細胞角蛋白（cytokeratin, CK）有 >20 種次型。CK7 出現在肺、卵巢、子宮內膜、乳房及上消化道（含胰膽管）腫瘤；CK20 正常表現在胃腸道上皮、泌尿上皮與 Merkel 細胞。再加上 CDX-2（腸道器官形成所需的同源盒基因產物，提示胃腸道腺癌，但黏液性卵巢癌等也可陽性）。經典的組合 pattern 例如：TTF-1+/CK7+ 強烈提示肺，CK20+/CDX-2+/CK7− 強烈提示下消化道——不過這些 pattern 尚未在 CUP 前瞻性驗證。其他常用標記：TTF-1 在約 68% 的肺腺癌、25% 的肺鱗癌陽性（有助於區分肋膜積液/縱膈/肺實質的肺原發 vs 轉移腺癌）；GCDFP-15 在 62–72% 乳癌陽性；GATA3 越來越常用於懷疑乳房原發時，對轉移性乳癌（尤其三陰性與化生性，這些缺乏典型內分泌標記者）特別有用；泌尿上皮來源則用 UROIII、高分子量 CK、thrombomodulin 與 CK20。

要提醒的是 IHC 的限制：抗原修復、檢體處理、固定、染色判讀（核/質/膜）、觀察者間差異、不同抗體對同一抗原表現不一、腫瘤異質性與小檢體不足，都會影響結果。病理特徵不一定要凌駕臨床或影像——尤其在考慮治療反應生物標記（如 EGFR、ALK、HER2）時，更要綜合判斷。

分子 profiling／組織來源分類器（cancer classifier）：影像加 IHC 對 CUP 的診斷檢出率僅約 20–30%。為了降低不確定性，研究把基因表現 profiling、mRNA、microRNA、基因與表觀遺傳 profiling 用在 CUP 檢體上。基因表現多用 RT-PCR 或 DNA microarray，再用神經網路從已知癌（最好是轉移灶）的訓練集建立預測演算法，套到 CUP 樣本推測來源。DNA 甲基化 profiling 曾在 216 名 CUP 病人中預測出 87% 的原發。整體而言，這些分類器以間接指標（對照病理/IHC、臨床表現、潛伏原發、解剖）評估，可在約 70–80% 的病人提出合理的推定原發。但要誠實面對一個方法學困境：CUP 的原發既然找不到，就無法驗證分類器的真實準確度。三個結果導向研究中，單臂研究顯示分類器導引的部位特異治療中位存活 12.5 個月、一個 phase 2 顯示 1 年存活 53.1%，但兩個隨機試驗（基因表現導引 vs 經驗性 paclitaxel+carboplatin 或 gemcitabine+cisplatin）都未能顯示存活顯著改善。因樣本數、設計、統計偏差與 CUP 異質性，目前尚無法下定論，還需更多研究。

次世代定序（NGS）：朝個人化醫療推進，目標是不論原發部位，找出可用標靶藥治療的 driver mutation。一項 200 例 CUP 檢體的回溯研究（FoundationOne）報告 85% 帶有至少一個臨床相關的基因體變異，平均每腫瘤 4.2 個變異，最常見為 TP53（55%）、KRAS（20%）、CDKN2A（19%）、ARID1A（11%）；腺癌型 CUP 比非腺癌型更常由 RTK/Ras/MAPK 路徑變異驅動。雖然 CUP 的可作用突變與已知原發癌資料庫相當，但分子分層治療能否真的改善預後仍待證實。一個 97 人的 phase 2 中，5 人有可作用的 EGFR 突變，4 人用 afatinib、其中 2 人 PFS >6 個月。循環腫瘤 DNA（ctDNA）的「液態切片」在已知癌種日益有用，也引發其在 CUP 的應用興趣。

97.1.0.5 四、治療：先辨識「預後良好亞群」，再談經驗性與 tumor-agnostic

CUP 的治療進展緩慢，瀰漫性 CUP 的中位存活約 6–10 個月。全身性化療是多數瀰漫性病人的主力，但手術、放療、甚至觀察期的妥善整合都很重要。預後因子包括體能狀態（performance status）、轉移部位與數目、化療反應、血清 LDH。Culine 等人用 performance status 與 LDH 建立預後模型把病人分兩組；Raghav 等人則用性別、ECOG、組織學、轉移部位數、嗜中性球-淋巴球比建立個人化存活的 nomogram。臨床上，有些 CUP 落在預後良好亞群，其餘（含瀰漫性 CUP）則預後較差——辨識出良好亞群是治療最關鍵的一步。

預後良好亞群（比照特定癌症治療）：

女性孤立性腋下淋巴結腺癌：通常比照 stage II/III 乳癌處理。乳房攝影與超音波陰性時做乳房 MRI；MRI 陽性時對同側乳房放療。化療與/或荷爾蒙治療依停經狀態、淋巴結負荷量、ER/PR 與 HER2 狀態決定。動手前要先以病理（型態、ER、mammaglobin、GCDFP-15、GATA3、HER2）確認確實是乳癌 profile。
女性腹膜癌病（primary peritoneal papillary serous carcinoma, PPSC）：有卵巢癌的病理與 CA-125 升高特徵、但找不到卵巢原發；與卵巢癌同屬 müllerian 來源、基因表現相似。處置比照卵巢癌：減積手術（cytoreductive surgery）後加 taxane + 含鉑輔助化療。一項 258 名女性的回溯研究中，22% 對化療完全反應、中位存活 18 個月（11–24 個月）。但並非所有女性腹膜癌病都是 PPSC，仔細病理可區分大腸癌 profile（CDX-2+、CK20+、CK7−）、胰膽管癌、或被誤標的腹膜間皮瘤（calretinin、D2-40 陽性；BerEp4、MOC-31 陰性）。
中線淋巴結腫大的低分化癌（男性）：應評估性腺外生殖細胞惡性腫瘤的可能。若如此診斷與治療，常對含鉑合併化療反應良好，反應率 >50%、長期存活 10–15%。但年長者（尤其吸菸者）以縱膈腺病變呈現，較可能是肺或頭頸癌 profile。
神經內分泌癌：低惡性度 NET 病程常惰性，治療依症狀與腫瘤負荷而定；尿液 5-HIAA、血清 chromogranin 可當追蹤標記。荷爾蒙相關症狀（腹瀉、潮紅、噁心）常單用 somatostatin 類似物即可；新療法如 sunitinib、everolimus、lutetium-177 dotatate 對低惡性度 NET 有效。高惡性度 NET 用含鉑雙藥，20–25% 完全反應，局限/寡轉移者高達 10% 存活 >5 年。
以頸部淋巴結呈現的鱗狀細胞癌：早期者可做頸部淋巴結廓清加放療，可長期存活；化療角色未定，但化放療或誘導化療常用於大塊 N2/N3 病灶。
孤立轉移灶：可有良好治療結果；局部區域性病灶者部分可做積極三模式（化療+放療+手術），有機會長期無病存活、偶有治癒。
成骨性骨轉移合併 PSA 升高（男性）：罕見表現，PSA 升高或腫瘤 PSA 染色可佐證攝護腺癌，可給荷爾蒙等攝護腺癌治療，但要排除其他原發（最常見為肺）。

瀰漫性 CUP 的處置：肝、腦、腎上腺轉移者預後通常差；腹膜癌病的轉移性腺癌鑑別主要含胃腸道癌（胃、闌尾、大腸、胰膽管）。傳統用含鉑合併化療（paclitaxel-carboplatin、gemcitabine-cisplatin、gemcitabine-oxaliplatin、irinotecan 與 fluoropyrimidine 為基礎），這些經驗性療法的反應率 25–40%、中位存活 6–13 個月。良好亞群之外，還有一小群有「definitive IHC profile」的病人，可比照推定原發治療——這不保證有效，但能提高反應機率。

Tumor-agnostic（組織不可知）治療是新典範：應主動找對 tumor-agnostic 治療有反應的生物標記，例如 MSI-H/dMMR 腫瘤用免疫檢查點抑制劑 pembrolizumab、TMB-H 腫瘤用 pembrolizumab、NTRK fusion 陽性腫瘤用 NTRK 抑制劑。這些 tumor-agnostic 治療目前只能幫到一小部分 CUP 病人，但代表了「依突變而非依部位」治療的方向，而 CUP 正是這種策略的天然適用對象。不符合上述任何類別者，仍以廣效含鉑療法、臨床試驗、以及更多分子/蛋白質體檢測為候選。

97.1.0.6 五、易犯錯誤與速記

過早結束檢查，沒辨識出可治癒/預後良好的亞群（女性腋下、PPSC、中線生殖細胞型、頸部鱗狀、孤立轉移）。
沒做分子 profiling/NGS，錯失 tumor-agnostic 標靶機會。
沒驗 MSI-H/dMMR，錯失 pembrolizumab。
沒在年輕中線腫塊驗生殖細胞標記（β-hCG/AFP）。
IHC「越做越多」反而模糊焦點——要看組合 pattern並與臨床、影像對話。
把肝臟病灶反射性當 CUP，忽略肝內膽管癌（ICC）的可能。

速記：CUP = 3–5% 全癌、十大常見癌；腺癌 60%、鱗狀 5%、低分化 30%、NET 2%、未分化 3%；影像+IHC 檢出率 20–30%、NGS 85% 帶可相關變異（TP53 55%/KRAS 20%）；瀰漫性中位存活 6–10 個月、經驗化療反應 25–40%。

97.1.0.7 🎯 醫學生最該記住的 6 件事

CUP 是「定義上找不到原發的切片證實惡性」，佔全癌 3–5%、是十大常見癌；淋巴瘤、黑色素瘤、肉瘤不算。瀰漫性中位存活約 6–10 個月。
每位病人都要做胸腹骨盆 CT，男性 DRE、女性乳房骨盆檢查；腫瘤標記多半不專一，例外是成骨性骨轉移男性驗 PSA、中線未分化癌驗 β-hCG/AFP。
病理優先取足夠組織（切除/粗針 > 細針），H&E + IHC，並留組織做分子 profiling。
IHC 看組合 pattern：CK7/CK20 起手，TTF-1（肺/甲狀腺）、CDX-2（腸道）、GATA3/ER（乳房）、PAX8（卵巢/腎）、PSA（攝護腺）；沒有染色 100% 敏感或專一。
主動辨識預後良好亞群並比照特定癌治療：女性腋下→乳癌、PPSC→卵巢癌、中線低分化→生殖細胞瘤、頸部鱗狀→頭頸癌、孤立轉移→積極多模式、NET→比照 NET。
典範轉移到分子導向：NGS 找可作用突變（85% 帶相關變異），tumor-agnostic 治療包括 pembrolizumab（MSI-H/dMMR/TMB-H）與 NTRK 抑制劑（NTRK fusion）；含鉑經驗化療仍是無亞群者的後盾。

來源：Harrison 22e Ch.097。