122.1 🎓 醫學生版
對象：M3-M6 醫學生。血栓（thrombosis）的本質是 MacFarlane 那句經典定義——「在錯誤的地點、錯誤的時間發生的止血（hemostasis at the wrong place and at the wrong time）」。正常情況下，促凝與抗凝因子維持微妙平衡，讓我們在受傷時止血、平時又不會塞住血管；一旦這個天平偏掉，同樣一套機轉就會造成病態的動脈或靜脈阻塞。讀本章把握兩條主軸：第一，動脈血栓由血小板與血管壁主導（心肌梗塞、缺血性中風），靜脈血栓由凝血蛋白與血流停滯主導（DVT、PE）；第二，臨床上反覆出現的三個主題是 Virchow 三角（血流停滯＋內皮損傷＋高凝狀態）、遺傳性與後天性血栓傾向，以及 VTE 的危險分層與何時該做 thrombophilia 檢測。
122.1.0.1 📌 一頁重點
- Virchow 三角：血流停滯（stasis）＋內皮損傷（endothelial injury）＋高凝狀態（hypercoagulability）。動脈端以內皮／血小板為主，靜脈端以停滯／高凝為主。
- 流行病學：美國每年約 60 萬人發生 PE 或 DVT，6 萬至 8 萬人因此死亡；DVT/PE 年發生率約每 1000 人 1–2 例。一般族群首次 DVT 平均發生率為每萬人年 5 例，並隨年齡急遽上升（30–49 歲約 2–3，70–79 歲約 20 例）。動脈端，心臟病約佔美國每 4 例死亡中的 1 例。
- 遺傳性血栓傾向：Factor V Leiden 最常見，其次為 prothrombin G20210A；protein C / protein S / antithrombin 缺乏較罕見但風險高。估計約 5–8% 美國人口帶有已知的遺傳性靜脈血栓危險因子。
- 後天性：抗磷脂症候群（APS）、惡性腫瘤（癌症病人 VTE 風險約為一般人 4 倍）、手術／創傷／制動、口服避孕藥／荷爾蒙補充、懷孕、骨髓增生性疾病等。
- VTE 危險分層與療程：誘發性（provoked）暫時性多治療 3 個月；非誘發性（unprovoked）與癌症相關常需長期；massive PE 考慮溶栓。
- 何時做 thrombophilia 檢測：不是每個 VTE 都查。重點放在年輕、非誘發、強家族史、非典型部位的病人；且急性期與抗凝中查 protein C/S/AT 會偽低。
122.1.0.2 一、血栓如何形成：Virchow 三角與動脈／靜脈的分野
理解血栓最好的起點是 19 世紀 Virchow 提出的三角。血栓形成需要三類因素的其中一項或多項：血流停滯（如制動、手術、長途飛行、下肢癱瘓）、血管內皮損傷（創傷、手術、中央靜脈導管、動脈粥狀硬化）、以及高凝狀態（遺傳或後天）。臨床上常是多個頂點同時存在於同一個病人身上，風險才疊加到足以形成血栓。
Harrison 特別強調動脈與靜脈血栓在病生理上「有相似也有差異」。動脈血栓高度依賴血管壁狀態、血小板與血流：典型場景是動脈粥狀斑塊破裂，暴露出內皮下的膠原與 von Willebrand factor，血小板黏附、活化、聚集，再活化凝血酶，形成富含血小板的「白色血栓」，造成心肌梗塞、缺血性中風。靜脈血栓則主要源於高凝狀態與血流停滯：凝血與纖溶蛋白的缺陷（原發性高凝），或血管與血流異常（次發性高凝），形成富含纖維蛋白與紅血球的「紅色血栓」。這個分野解釋了為什麼動脈血栓的預防以抗血小板藥為主，靜脈血栓則以抗凝血藥為主。
血小板這個角色值得多說一句。血小板是直徑 1–5 μm、無細胞核的盤狀細胞，血中濃度約 20–40 萬/μL，平均壽命 7–10 天，由骨髓巨核細胞（megakaryocyte）產生，主要受血小板生成素（thrombopoietin, TPO）調控。它沒有細胞核、無法靠改變基因轉錄來適應環境，所以反應所需的分子大多預先儲存在顆粒裡（α-granule 含可溶性凝血蛋白、黏附分子、生長因子；dense-granule 含 ADP、serotonin 等小分子）。血小板黏附的關鍵受體是 GPIb-IX-V 複合體（結合暴露的 von Willebrand factor），而聚集的關鍵是 GPIIb/IIIa——活化後從低親和力轉為高親和力，結合纖維蛋白原把血小板互相橋接成穩定血栓。臨床用的抗血小板藥正對應這些節點：clopidogrel、prasugrel 抑制 ADP 受體（P2Y12），aspirin 抑制 COX，abciximab/eptifibatide/tirofiban 抑制 GPIIb/IIIa。
值得一提的是，血栓與發炎、感染、免疫密切相關。急性上呼吸道感染後心肌梗塞與中風風險升高；急性冠心症病人血中可見血小板與白血球的異質聚集體（heterotypic aggregates），透過活化血小板表面的 P-selectin 與白血球的 PSGL-1 結合。細菌與病毒（含 SARS-CoV-2、HIV、HCV、登革熱）都會增加血栓風險，部分透過血小板上的 Toll-like receptor。這也是為什麼 嚴重 COVID-19 病人約 20% 出現凝血異常並增加 PE、DVT 風險。
122.1.0.3 二、凝血瀑布與靜脈血栓的核心機轉
靜脈血栓的本質是凝血（coagulation）的失控——凝血酶（thrombin）被活化、可溶性纖維蛋白原（fibrinogen）轉成不可溶的纖維蛋白（fibrin）。凝血瀑布的核心原則是放大（amplification）：一連串連鎖的酵素反應，讓微小的刺激放大成大量纖維蛋白。
機轉上，血管損傷暴露出組織因子（tissue factor, TF），啟動整個過程。血漿中的 FVII 與 TF 結合並活化為 FVIIa，下游把 FX 活化為 FXa（也可先經 FIX→FIXa 這條替代路徑，需 FVIIIa 為輔因子）。凝血酶本身能活化 FXI→FXIa，再活化 FIX，形成正回饋。FXa 與輔因子 FVa 把 prothrombin 轉成 thrombin，thrombin 再把 fibrinogen 轉成 fibrin，並活化 FXIII→FXIIIa（一種 transglutaminase）把纖維蛋白共價交聯、穩定血栓。
同時，身體也有一套天然抗凝系統踩煞車：antithrombin、組織因子路徑抑制物（TFPI）、heparin cofactor II，以及 protein C／protein S 系統。它們限制凝血酶的生成，避免血栓無限擴張到鄰近未受傷的血管段。理解這套煞車很重要——因為大多數遺傳性血栓傾向，本質就是「煞車壞掉」或「油門卡住」。
（台灣臨床）凝血瀑布是國考與內科 bedside 的高頻考點，建議把「TF→FVIIa→FXa→thrombin→fibrin」這條主幹背熟，再把天然抗凝因子掛上去對照血栓傾向。
122.1.0.4 三、遺傳性血栓傾向（hereditary thrombophilia）
遺傳性血栓傾向主要影響靜脈端，可以用「促凝蛋白變強」與「抗凝蛋白變弱」兩類來組織記憶。
Factor V Leiden 是最常見的遺傳性血栓傾向。 它源於 FV 基因的 1691G→A（Arg506Gln）點突變，使活化型 FV 抗拒 activated protein C 的切割降解（即「activated protein C resistance」），等於天然抗凝煞車對它失效。在白人約 5% 為異型合子（heterozygous）、約 0.06% 為同型合子（homozygous）；異型合子使 VTE 風險上升約 4–8 倍，同型合子則高達約 50–100 倍。
Prothrombin G20210A（20210G→A） 是第二常見的變異，造成凝血酶原濃度上升，在白人約佔 2–3%，使 VTE 風險上升約 2–3 倍。
抗凝蛋白缺乏這一組較罕見但個別風險高：protein C 缺乏、protein S 缺乏、antithrombin（AT）缺乏都讓天然抗凝煞車失靈，其中 antithrombin 缺乏的血栓風險最高。此外還有高同半胱胺酸血症（hyperhomocysteinemia），與 MTHFR 677C→T 或 cystathionine β-synthase 變異、B12／葉酸不足有關，屬較輕度的危險因子；以及罕見的 dysfibrinogenemia（異常纖維蛋白原），因纖維蛋白結構異常而改變血栓形成。
整體而言，估計約 5–8% 的美國人口帶有已知會增加靜脈血栓的遺傳因子，而且單一病人身上常常多個危險因子並存——這也是為什麼帶因者在遇到手術、懷孕、口服避孕藥等「第二打擊」時特別容易發病。
| 條件 | 機制 | 流行（白人） | VTE 風險 |
|---|---|---|---|
| Factor V Leiden | FV 抗拒 protein C 切割 | 約 5% 異型、0.06% 同型 | 異型 4–8 倍、同型 50–100 倍 |
| Prothrombin G20210A | 凝血酶原↑ | 約 2–3% | 約 2–3 倍 |
| Protein C 缺乏 | 天然抗凝煞車失靈 | 罕見 | 高 |
| Protein S 缺乏 | 天然抗凝煞車失靈 | 罕見 | 高 |
| Antithrombin 缺乏 | 天然抗凝煞車失靈 | 罕見 | 最高 |
| 高同半胱胺酸血症 | MTHFR／B12-葉酸 | 較常見 | 輕度 |
| Dysfibrinogenemia | 纖維蛋白原異常 | 罕見 | 不定 |
122.1.0.5 四、後天性血栓傾向（acquired thrombophilia）
後天性危險因子在臨床上其實比遺傳性更常見、也更常是引發 VTE 的直接因素。
抗磷脂症候群（antiphospholipid syndrome, APS） 是最重要、最常考的後天自體免疫性高凝狀態，且同時造成動脈與靜脈血栓以及妊娠併發症。診斷需臨床（動脈或靜脈血栓、或妊娠病態如多次早期流產、中期胎兒死亡、胎盤功能不全早產）加上實驗室抗體陽性，且抗體須間隔至少 12 週重複測仍持續陽性才算數——這點極重要，單次陽性可能是偽陽性。三種抗體為狼瘡抗凝物（lupus anticoagulant）、抗心磷脂抗體（anti-cardiolipin）、抗 β2-glycoprotein I 抗體；三者皆陽性（triple positive）者風險最高。治療上第一次 VTE 用 warfarin 維持 INR 2–3，反覆或動脈事件提高至 2.5–3.5；triple-positive APS 不建議用 DOAC（rivaroxaban 在 TRAPS 試驗中表現較差、復發較多）；懷孕用 LMWH 加低劑量 aspirin；catastrophic APS 需高劑量類固醇＋血漿置換＋IVIg＋抗凝合併治療。
惡性腫瘤 是另一大主題。癌症病人 VTE 風險約為一般人的 4 倍，且合併 VTE 的癌症病人存活率較差；癌症情境下的 PE 致死率高達約 25%。分泌黏液的腺癌（胰臟、腸胃道、肺）風險特別高（Trousseau syndrome）。
其他常見後天因子包括：手術（尤其重大骨科、腹部、神經外科手術）、創傷、制動／長期臥床、懷孕與產後（相對風險約 4.3，絕對發生率約每 10 萬婦女年 199.7 例）、口服避孕藥與荷爾蒙補充、肥胖、以及長途旅行（飛行超過 4 小時 VTE 風險約增一倍，但絕對風險仍低，約 1/6000）。再加上骨髓增生性疾病（如 polycythemia vera、essential thrombocythemia，常帶 JAK2 V617F）、陣發性夜間血紅素尿（PNH）、腎病症候群（尿中流失 antithrombin）、發炎性腸道疾病、肝素誘發血小板低下（HIT，抗 PF4-heparin 抗體），以及前述的嚴重感染與 COVID-19。住院本身（高齡、男性、合併感染／腎病／體重減輕）也顯著提高風險。
122.1.0.6 五、VTE 的表現、診斷流程與危險分層
靜脈血栓栓塞（VTE）包含下肢深部靜脈血栓（DVT）與其後的肺栓塞（PE），雖然多數發生在下肢與肺，仍有約 10% 發生在其他部位（如腦靜脈竇、內臟靜脈）。其臨床重要性不容小覷：新發 VTE 病人中高達 30% 在 30 天內死亡、五分之一因 PE 猝死，10 年內約 30% 會復發。
DVT 診斷流程：先用 Wells score 評估前測機率。低至中度機率且 D-dimer 正常可排除 DVT；Wells 高分或 D-dimer 升高則做加壓超音波（compression US）確認近端 DVT。遠端（小腿）DVT 是否治療需個別判斷（直接抗凝或連續超音波追蹤），因部分會進展為近端。要注意 D-dimer 不能用在高機率病人身上排除診斷。
PE 診斷流程：同樣先 Wells／Geneva score，低中機率且 D-dimer 正常可排除。CTPA（電腦斷層肺動脈攝影）是診斷標準；若腎功能不全、顯影劑過敏或懷孕，改用 VQ scan。心臟超音波看右心室（RV）負荷，troponin／BNP 用於危險分層。
PE 危險分層直接決定治療強度：
| 分層 | 表現 | 治療方向 |
|---|---|---|
| Massive PE | 收縮壓 < 90 mmHg、休克 | 溶栓或取栓 |
| Submassive（中度） | 血壓正常但 RV 功能異常／biomarker 升高 | 抗凝 ± 溶栓（個別評估） |
| Low risk | 無 RV 負荷 | 抗凝，部分可門診治療 |
此外還有幾個特殊部位要認得：淺層靜脈血栓（SVT） 表現為條索狀紅腫痛，長度 ≥ 5 cm 者建議 fondaparinux 抗凝；腦靜脈竇血栓 表現頭痛、視乳突水腫、抽搐，以 MRV 診斷；內臟靜脈血栓（門靜脈、肝靜脈、腸繫膜靜脈）以 CT/MR 診斷，常與骨髓增生性疾病、PNH 相關。
122.1.0.7 六、VTE 的抗凝治療與療程
抗凝是 VTE 治療的核心。22 版起，DOAC（直接口服抗凝劑）已成為多數 VTE 的第一線：
- Apixaban：10 mg bid × 7 天 → 5 mg bid，不需 lead-in heparin，臨床常用。
- Rivaroxaban：15 mg bid × 21 天 → 20 mg qd，同樣不需 lead-in。
- Dabigatran／Edoxaban：需先用 5–10 天 LMWH/UFH 做 lead-in。
- LMWH（如 enoxaparin）→ warfarin（INR 2–3）：傳統標準療法。
- 單用 LMWH：用於部分癌症相關血栓、懷孕。
療程取決於誘發因素與出血風險：誘發性暫時因素（如術後）治療約 3 個月；持續性誘發因素（如活動性癌症）至少 6 個月、多數癌症活動期間長期使用；首次非誘發性 VTE 至少 3 個月並評估是否長期，出血風險低者多傾向無限期；反覆非誘發或強血栓傾向者長期抗凝。
癌症相關血栓（CAT） 在 22 版有重要更新：多數癌症的 apixaban／rivaroxaban／edoxaban 不劣於甚至優於 LMWH（CARAVAGGIO、SELECT-D、Hokusai-VTE Cancer），但腸胃道／泌尿道癌症仍偏好 LMWH（部分試驗顯示 DOAC 增加腸胃道出血）；活動性癌症則持續抗凝。
Massive PE 急救：無禁忌時給全身性溶栓（如 alteplase）；替代方案包括導管導向溶栓（CDT）、取栓、ECMO 支持。IVC filter 僅在抗凝有禁忌時使用。要注意 submassive PE 不應常規溶栓，需個別評估出血風險（PEITHO 試驗顯示獲益與出血風險並存）。
122.1.0.8 七、何時該做血栓傾向（thrombophilia）檢測
這是醫學生最常做錯、也最值得想清楚的決策。不是每一個 VTE 病人都要做 thrombophilia panel——多數誘發性、老年、有明確危險因子的 VTE，檢測結果不會改變治療，反而徒增成本與焦慮。檢測的價值集中在年輕、非誘發性、強家族史、非典型部位的病人，因為結果可能影響療程長短與家屬諮詢。
檢測項目通常包括：APS panel（lupus anticoagulant、anti-cardiolipin、anti-β2-GPI）、Factor V Leiden 與 prothrombin 基因、protein C／protein S／antithrombin；若有溶血證據加查 PNH，若血球異常增多加查 JAK2 V617F。癌症篩檢依年齡與症狀進行，僅針對有明顯症狀者，不需大撒網。
最關鍵的陷阱是檢測時機：急性血栓期與抗凝治療中查 protein C／S／antithrombin 會偽低（急性消耗、warfarin 降低 protein C/S、肝素影響 antithrombin），應在停藥並脫離急性期後再驗，或安排在下一次評估時機。APS 抗體則務必間隔至少 12 週重複確認，避免單次偽陽性。
122.1.0.9 八、常見臨床情境（整合練習）
情境一：30 歲女性非誘發性 PE，母親有 DVT 病史。 做 APS panel＋Factor V Leiden＋prothrombin 基因＋protein C/S＋AT，確認為 Factor V Leiden 異型合子。因非誘發＋血栓傾向，考慮 apixaban 長期抗凝；衛教避免口服避孕藥，未來懷孕改用 LMWH。
情境二：50 歲男性胰臟癌合併 DVT，即將化療。 依 CARAVAGGIO 可用 apixaban 或 LMWH；但腸胃道癌部分仍偏好 LMWH。癌症活動期間持續抗凝。
情境三：35 歲女性反覆流產 3 次以上＋1 次非誘發性 DVT，lupus anticoagulant、anti-cardiolipin、anti-β2-GPI 三者持續陽性超過 12 週。 診斷為 triple-positive APS，用 warfarin 維持 INR 2–3（不用 DOAC）；懷孕改 LMWH＋aspirin。
情境四：65 歲 massive PE，血壓 70/40、心搏過速、心臟超音波示 RV 負荷。 立即全身性溶栓（如 alteplase）；ICU 監護＋升壓劑支持；高出血風險者改導管導向溶栓。
122.1.0.10 ⚠️ 易犯錯誤
- 抗凝治療中查 protein C/S/AT → 偽低，須停藥並脫離急性期後再驗。
- Triple-positive APS 用 DOAC → 復發風險上升（TRAPS）；應用 warfarin。
- 以為所有癌症相關血栓都該用 LMWH → 22 版多數可用 DOAC，僅腸胃道／泌尿道癌偏好 LMWH。
- Submassive PE 常規溶栓 → 應個別評估出血風險。
- D-dimer 用在高機率病人身上排除診斷 → 不可。
- 遠端小腿 DVT 完全不追蹤 → 部分會進展為近端。
- HIT 病人繼續給 LMWH → 會加重。
- APS 抗體單次陽性就下診斷 → 須間隔 12 週重複確認。
122.1.0.11 🎯 醫學生最該記住的 7 件事
- Virchow 三角——血流停滯、內皮損傷、高凝狀態；動脈血栓以血小板與血管壁為主，靜脈血栓以停滯與高凝為主。
- 遺傳性血栓傾向以 Factor V Leiden 最常見（抗拒 activated protein C 切割），其次 prothrombin G20210A；antithrombin 缺乏風險最高；約 5–8% 人口帶有遺傳因子。
- 後天性高凝狀態最重要的是 APS（同時動脈＋靜脈＋妊娠病態、須間隔 12 週重複確認）與惡性腫瘤（VTE 風險約 4 倍）。
- VTE 診斷先 Wells score，低中機率＋D-dimer 正常可排除；DVT 用加壓超音波、PE 用 CTPA；D-dimer 不能用在高機率病人排除。
- 22 版 VTE 第一線是 DOAC（apixaban 10 bid → 5 bid，無 lead-in）；癌症相關血栓多數可用 DOAC，腸胃道／泌尿道癌仍偏好 LMWH。
- 療程：誘發性暫時 3 個月、非誘發性低出血風險傾向長期；massive PE 給溶栓，submassive 個別評估。
- Thrombophilia 檢測要選擇性做（年輕、非誘發、強家族史、非典型部位），且急性期與抗凝中查 protein C/S/AT 會偽低。
來源：Harrison 22e Ch.122。