401.1 🎓 醫學生版

對象：M3-M6 醫學生。多發性內分泌瘤（multiple endocrine neoplasia, MEN）是一群「同一個人身上有兩個以上內分泌腺長腫瘤」的遺傳症候群。讀這一章要把握三個主軸：第一，MEN 幾乎都是 autosomal dominant（體染色體顯性）遺傳，所以家族史（family Hx）是診斷的第一條線索；第二，找到致病基因 → 可以做家族篩檢（cascade testing） → 可以早期偵測甚至預防腫瘤，其中「依 RET 基因型決定預防性甲狀腺切除時機」是內分泌學裡最經典的「基因指導治療」案例；第三，每一型 MEN 的腫瘤組合是有規律的——MEN1 記「3P」、MEN2 記「MTC + 嗜鉻細胞瘤 + 副甲狀腺」。把基因、腫瘤組合、篩檢時機串起來，這一章就通了。

401.1.0.1 📌 一頁重點

MEN 共通概念：≥2 個內分泌腺長腫瘤、germline mutation 致病、絕大多數為 autosomal dominant；也可「散發（sporadic）」出現（家人可能在發病前就過世，所以家族/散發的界線常難分）。
五型 MEN（MEN 1–5）：
- MEN1（Wermer 症候群） — 基因 MEN1（蛋白 menin）：3P = 副甲狀腺（~90%）+ 胰島/腸胰 NET（30–70%）+ 前葉垂體（15–50%）。
- MEN2A（Sipple 症候群） — 基因 RET：髓質性甲狀腺癌 MTC（~90%）+ 嗜鉻細胞瘤（>50%）+ 副甲狀腺（10–25%）。
- MEN2B（= MEN3） — 基因 RET codon 918：MTC（更早更惡性）+ 嗜鉻細胞瘤 + 黏膜神經瘤 + Marfanoid 體態 + 腸道神經節病變；不長副甲狀腺瘤。
- MEN4 — 基因 CDKN1B（p27）：類似 MEN1（副甲狀腺 + 垂體）。
- MEN5 — 基因 MAX：以早發嗜鉻細胞瘤為主，伴垂體、副甲狀腺及一些非內分泌腫瘤。
診斷三準則：① 臨床（一人有 ≥2 個相關腫瘤）② 家族（一級親屬中有一個相關腫瘤＋本人臨床診斷）③ 基因（驗到致病 germline mutation，不論是否已發病）。
基因檢測三大用途：確認診斷、找出帶因家人安排篩檢、安撫約 50% 不帶因的家人（也省下不必要檢查費用）。
預防性甲狀腺切除時機（MEN2/3）：依 RET codon 風險分層——最高風險（codon 918/883）盡速且 <1 歲；高風險（codon 634）<3–5 歲；中度風險可由 calcitonin 導引、約 5 歲。

401.1.0.2 一、MEN 的整體概念與診斷

多發性內分泌瘤（MEN）的特徵，是一個人有「侵犯兩個以上內分泌腺的腫瘤傾向」。目前公認有五大型，稱為 MEN 第 1 到第 5 型（MEN 1–5）。每一型都以 autosomal dominant（體染色體顯性）方式遺傳，但也可能「散發」出現——也就是沒有家族史。要特別注意的是，家族型與散發型的界線常常很難劃清，因為帶病的家人可能在症狀出現之前就已過世，使家族史看起來像是「沒有」。除了 MEN 1–5 之外，原文還列出至少六個「多發性內分泌與其他器官腫瘤（MEONs）」症候群，包括副甲狀腺機能亢進-顎骨腫瘤（HPT-JT）症候群、Carney complex、von Hippel–Lindau 病（VHL）、第一型神經纖維瘤病（NF1）、Cowden 症候群與 McCune-Albright 症候群（MAS）；這些除了 MAS 之外都是體染色體顯性，而 MAS 是因為受精後體細胞鑲嵌（mosaicism）突變所致，所以不遺傳。

要怎麼下 MEN/MEON 的診斷？原文給三個準則，符合任一即可：第一是臨床特徵——一個人身上有兩個以上相關腫瘤（或病灶）；第二是家族型態——本人已臨床診斷，且一級親屬中至少有一個相關腫瘤；第三是基因分析——驗到相關基因的 germline mutation，不論這個人目前有沒有症狀。臨床上做基因突變分析有三個好處：確認臨床診斷；找出帶有突變、需要進一步篩檢以早期偵測與治療的家人；以及識別那約 50% 不帶 germline mutation 的家人，讓他們從「會不會得腫瘤」的焦慮中解脫。這最後一點還能減少不必要的生化與影像檢查，降低醫療成本。

401.1.0.3 二、MEN1（Wermer 症候群）：記住「3P」

MEN 第 1 型又稱 Wermer 症候群，核心是「副甲狀腺（parathyroids）、胰島（pancreatic islets）、前葉垂體（anterior pituitary）」三組腺體腫瘤的三聯徵，也就是好記的「3P」。除此之外，部分病人還會有腎上腺皮質腫瘤、通常源於前腸（foregut）的類癌（carcinoid）、腦膜瘤、臉部血管纖維瘤（angiofibroma）、膠原瘤（collagenoma）與脂肪瘤。同一家族、甚至同卵雙胞胎之間，受侵犯的腺體組合與病理表現都可能不同。約 8–14% 的 MEN1 病人是非家族（散發）型，分子研究證實約 10% 的病人帶有新生（de novo）的 MEN1 突變。MEN1 在隨機驗屍研究中盛行率約 0.25%，但在原發性副甲狀腺機能亢進病人中佔 1–18%、胰島腫瘤病人中佔 16–38%、垂體腫瘤病人中則 <3%。本病可發生於各年齡（報告範圍 5–81 歲），絕大多數人在第五個十年（約 50 歲前）就出現臨床與生化表現。若不治療，這些內分泌腫瘤會讓 MEN1 病人提早死亡，到 50 歲時死亡機率達 50%，死因通常是惡性腫瘤，常見的是胰臟神經內分泌瘤（NET）或前腸類癌。

副甲狀腺腫瘤（最常見、最早出現）：原發性副甲狀腺機能亢進發生在約 90% 的 MEN1 病人，是最常見的表現。病人可能僅有無症狀的高血鈣，或有高血鈣相關的模糊症狀（多尿、多喝、便秘、倦怠、消化不良），也可能出現腎結石或（較少見的）纖維性骨炎（osteitis fibrosa cystica）。生化上是高血鈣合併 PTH 升高，且高血鈣通常輕微，嚴重高血鈣或副甲狀腺癌都很罕見。和非 MEN1 病人相比，MEN1 的副甲狀腺機能亢進發病更早（20–25 歲 vs 55 歲）、男女比相等（1:1 vs 一般的 1:3）。因為四個副甲狀腺都可能受累，術前定位影像幫助有限，常需頸部探查。治療上多數專家建議次全切除（subtotal parathyroidectomy，切除約 3.5 個腺體），不建議微創單腺手術，因為四個腺體通常都有多發腺瘤或增生；手術不成功或有禁忌時，可用作用於鈣感受器的鈣模擬劑（calcimimetics，如 cinacalcet）。

胰島/腸胰神經內分泌瘤（NET）：在不同系列中盛行率 30–80%，多數會過量分泌荷爾蒙並對應到特定臨床症候群，發病年齡也比非 MEN1 病人早。其中胃泌素瘤（gastrinoma）最多，佔 MEN1 胰臟 NET 的 >50%，造成大量胃酸與反覆消化性潰瘍，即 Zollinger-Ellison 症候群；它（常也位於十二指腸黏膜）是 MEN1 病人罹病與死亡的主因。要注意：在高血鈣的 MEN1 病人，高血鈣本身也會造成高胃泌素血症，使 ZES 診斷變難。治療以制酸為主（質子幫浦抑制劑如 omeprazole/lansoprazole 為首選，目標把基礎胃酸壓到 <10 mmol/L），手術角色有爭議——多發或胰臟外的胃泌素瘤手術很少成功，但較小、孤立的病灶（>2–2.5 cm）或十二指腸胃泌素瘤手術可改善存活。胰島素瘤（insulinoma）佔 10–30%，以禁食或運動後的低血糖症狀表現，最可靠的診斷是 72 小時監督性禁食、合併低血糖時胰島素（及 C peptide、proinsulin）升高、並確認血/尿中無 sulfonylurea；治療以手術為佳。其餘還有 glucagonoma（<3%，皮疹必為遊走性壞死性紅斑、體重下降、貧血）、VIPoma（極少，造成水瀉-低鉀-無胃酸的 WDHA/Verner-Morrison 症候群）、PPoma 與無功能 NET。其中無功能胰臟 NET 可能是 MEN1 最常見的腸胰 NET，因為缺乏臨床症候群與特異生化異常常被延誤，預後反而比有功能腫瘤差；內視鏡超音波（EUS）是偵測小腫瘤最敏感的方法，體抑素受體掃描（SRS）則最能可靠偵測轉移。

垂體腫瘤：發生於 15–50% 的 MEN1 病人，約 75% 為微腺瘤（<1 cm）。約 60% 分泌泌乳素（prolactinoma）、<25% 分泌生長激素、5% 分泌 ACTH，其餘為無功能。臨床表現與一般散發垂體瘤相同，依分泌的荷爾蒙與腫瘤大小而定（高泌乳素血症、肢端肥大症、Cushing 病，或腫瘤壓迫視交叉/正常垂體）。泌乳素瘤是約 15% MEN1 病人的首發表現。治療與非 MEN1 相同（prolactinoma 用 cabergoline/bromocriptine；生長激素瘤用體抑素類似物；必要時經蝶竇手術）。

其他相關腫瘤：腎上腺皮質腫瘤（20–70%，多無功能，腫瘤 >4 cm 或有功能/可疑影像/快速生長才手術）、前腸類癌（支氣管、胸腺、胃；其中胸腺類癌在歐洲 MEN1 病人多見於男性、抽菸者風險高、病程特別惡性，診斷後中位存活僅約 9.5 年）、皮下脂肪瘤（>33%）、臉部血管纖維瘤與膠原瘤（可作為親屬的症狀前線索）、腦膜瘤、甲狀腺腫瘤（但一般人甲狀腺異常本就常見，可能只是巧合）。

基因與篩檢：MEN1 基因位於 11q13，編碼 610 個胺基酸的腫瘤抑制蛋白 menin（調控轉錄、基因體穩定、細胞分裂與增生）。其病理機轉遵循 Knudson 二次打擊（two-hit）假說——遺傳一個 germline 突變，再加上體細胞突變（常為缺失造成 loss of heterozygosity）才長腫瘤。和 MEN2 不同，MEN1 突變散布整個編碼區，且突變位置與臨床表現沒有對應關係。約 10% 的 MEN1 突變是 de novo。指引建議在下列對象做 MEN1 突變分析：有兩個以上 MEN1 相關內分泌腫瘤的指標個案、已知帶因者的無症狀一級親屬、以及帶因者中有相關腫瘤證據的一級親屬；此外 30 歲前的副甲狀腺腺瘤、多腺體副甲狀腺病、任何年齡的胃泌素瘤或多發胰臟 NET 等可疑情況也應考慮。篩檢應在第一個十年（最好 5 歲過後）就開始並終身進行，因為腫瘤可能早至 5 歲、晚至第八個十年出現；帶因者每年至少一次生化篩檢，並做基礎垂體與腹部影像，之後每 1–3 年重複（生化項目含血鈣、PTH、gastrin、insulin 加空腹血糖、glucagon、VIP、PP、CgA、泌乳素、IGF-1）。不帶突變的親屬罹病風險與一般人相同，不需重複篩檢。

401.1.0.4 三、MEN2 與 MEN3（Sipple 症候群）：核心是 RET 與 MTC

MEN 第 2 型又稱 Sipple 症候群，核心三聯徵是髓質性甲狀腺癌（medullary thyroid carcinoma, MTC）、嗜鉻細胞瘤（pheochromocytoma）、副甲狀腺腫瘤。臨床上分三個變異型：MEN 2A、MEN 2B、僅 MTC（FMTC）。MEN 2A（常直接稱為 MEN 2）最常見：MTC 合併嗜鉻細胞瘤（50% 病人，可雙側）與副甲狀腺腫瘤（20% 病人）；少數會合併 Hirschsprung 病（末端後腸缺乏自律神經節細胞，導致結腸擴張、嚴重便秘與阻塞）或皮膚苔蘚樣澱粉樣變性（cutaneous lichen amyloidosis，常在上背部、會癢）。MEN 2B（即 MEN 3）佔所有 MEN 2 的約 5%，特徵是 MTC 與嗜鉻細胞瘤合併 Marfanoid 體態、唇/舌/眼瞼的黏膜神經瘤、角膜髓鞘化神經纖維、以及腸道自律神經節功能異常造成多發憩室與巨結腸；MEN 2B 通常不長副甲狀腺瘤。「僅 MTC（FMTC）」是 MTC 為唯一表現的變異型，但與 MEN 2A 區分困難，原文建議只有在「至少四位 >50 歲家人罹患 MTC，但無嗜鉻細胞瘤或原發性副甲狀腺機能亢進」時才考慮此診斷。

所有 MEN 2 變異型都源自 RET 原致癌基因（proto-oncogene）突變，RET 編碼一個酪胺酸激酶受體（TKR）。和 MEN1 的「位置與表現無關」相反，MEN2 的 RET 突變位置與臨床變異型有明確對應：約 95% 的 MEN 2A 病人突變在富含半胱胺酸的細胞外區，其中 codon 634（如 Cys→Arg）佔 MEN 2A 突變的約 85%；FMTC 也在細胞外區，多在 codon 618；相對地，約 95% 的 MEN 2B/MEN 3 病人突變在細胞內酪胺酸激酶區的 codon 918（Met→Thr）。

髓質性甲狀腺癌（MTC）：是 MEN 2A 與 2B 最常見、幾乎所有患者都會出現的表現，來自甲狀腺的 C 細胞（濾泡旁細胞），分泌 calcitonin 作為標記。MTC 佔所有甲狀腺癌的 5–10%，其中 20% 有家族史。RET 基因檢測的出現，把 MTC 從「等到摸到腫塊才發現」轉變為「臨床前疾病」，可以做預防性甲狀腺切除來改善預後甚至治癒。沒有已知家族史、未做 RET 檢測者，MTC 可能以頸部腫塊、壓迫感或吞嚥困難（>15% 病人）表現；30% 病人有腹瀉（與 calcitonin 升高或腫瘤分泌血清素、前列腺素有關），有些會臉部潮紅，MTC 異位分泌 ACTH 還可能造成 Cushing 症候群。診斷靠基礎 calcitonin 升高（>90 pg/mL）加上頸部超音波導引細針抽吸；血清 calcitonin 升高常是復發或殘留的最早徵象，calcitonin 倍增時間（doubling time）可用來判斷預後。MTC 可以很惡性，約 10% 病人早期就轉移並死亡。治療上，帶 RET 突變但尚無 MTC 臨床表現者應在 1–5 歲間接受預防性全甲狀腺切除加系統性中央頸部淋巴廓清，時機依 RET 突變風險而定；預防性手術加終身甲狀腺素補充已大幅改善預後，約 90% 接受預防性手術的年輕帶因者在術後 7 年無殘留或復發。已有臨床 MTC 者做全甲狀腺切除加雙側中央廓清，原發腫瘤 >1 cm 或有中央頸淋巴轉移時加同側側頸廓清。手術是唯一可治癒 MTC 的方法；轉移性 MTC 的 10 年存活僅約 20%。無法手術或轉移者可用 TKR 抑制劑（vandetanib、cabozantinib、selpercatinib，其中 selpercatinib 對 RET 較專一、最有效）。

嗜鉻細胞瘤（pheochromocytoma）：發生於 >50% 的 MEN 2A 與 2B 病人，是罹病與死亡的主要原因之一。可有兒茶酚胺分泌的症狀（頭痛、心悸、出汗、難控制的高血壓），也可能無症狀僅在篩檢時發現。與非 MEN 2 病人相比，MEN 2 的嗜鉻細胞瘤較少在腎上腺外、惡性也較少見。診斷與一般嗜鉻細胞瘤相同（血漿與尿液分段 metanephrines、CT/MRI、MIBG、PET）。治療是手術切除，術前與術中要用 α 與 β 腎上腺素受體阻斷劑；腎上腺保留的內視鏡手術已成為首選術式。臨床上一個生命攸關的鐵則：MEN 2 病人在任何手術前都必須先排除嗜鉻細胞瘤（女性帶 RET 突變、計畫懷孕或已懷孕者也要先排除），否則術中可能引發高血壓危象。

副甲狀腺腫瘤：發生於 10–25% 的 MEN 2A 病人，但 >50% 並無高血鈣；常在因 MTC 做甲狀腺切除時，於血鈣正常者身上發現異常增大的副甲狀腺。高血鈣者的檢查與治療同 MEN1。MEN 2B 通常不長副甲狀腺瘤。

基因與篩檢：至今報告約 50 種 RET 突變，分布在 exon 5、8、10、11、13、14、15、16；>95% 的 MEN 2A、FMTC、MEN 2B 家族可驗到 germline RET 突變。MEN 2B 病人約 50% 為 de novo 突變（MTC/MEN 2A 相關者僅 5–10%），且這些 de novo 突變一律發生在父系等位基因。約 5% 散發性嗜鉻細胞瘤帶有 germline RET 突變。原文建議在下列對象做 RET 突變分析：有 MEN 2 家族史的 MTC 病人、MTC 合併嗜鉻細胞瘤者、無家族史的 MTC（可能 de novo）、所有雙側嗜鉻細胞瘤者、以及單側嗜鉻細胞瘤特別是合併 calcitonin 升高者。帶 RET 突變者每年篩檢，含 calcitonin、頸部超音波（MTC）、分段 metanephrines（嗜鉻細胞瘤）、白蛋白校正鈣或離子鈣加 PTH（副甲狀腺）。起始年齡：MTC 篩檢 1–5 歲、嗜鉻細胞瘤 11–16 歲、副甲狀腺 11–16 歲。

預防性甲狀腺切除時機（依 RET 風險分層，原文 Table 400-4）： - 最高風險（+++，codon 918；883）：盡速（ASAP），且預防性甲狀腺切除在 <0.5–1 歲完成。 - 高風險（++，codon 634；883）：RET 分析與首次 calcitonin/頸超音波 <3 歲，預防性切除 <5 歲（calcitonin 升高可更早）。 - 中度風險（+，如 533、609/611/618/620、630/631/666、768/790、804、891、912）：5 歲時切除，若 calcitonin 與頸超音波正常可延後。 - 嗜鉻細胞瘤篩檢約自 11–16 歲開始；MEN 2B（MEN 3）不需篩副甲狀腺，因不長副甲狀腺瘤。

401.1.0.5 四、MEN4 與 MEN5：少見但要知道存在

MEN4 由 CDKN1B 基因（位於 12p13，編碼 196 個胺基酸的 cyclin-dependent kinase inhibitor p27kip1）突變引起，所有已知突變都造成功能喪失。臨床上表現與 MEN1 相似——有副甲狀腺腺瘤、垂體腺瘤、胰臟 NET，並可合併性腺、腎上腺、腎臟、甲狀腺腫瘤。檢查與治療同 MEN1 及非 MEN1 腫瘤。目前報告約 50 位病人（來自 <20 個家族），MEN4 病人可能佔「5–10% 沒有 MEN1 突變的 MEN1 病人」中的約 3%；偶爾在散發性原發性副甲狀腺機能亢進病人也可見 germline CDKN1B 突變。

MEN5 由 MAX 基因（位於 14q23.3，編碼推測為腫瘤抑制因子的 MYC-associated factor X 轉錄因子）的異型合子 germline 突變引起。已報告兩個家族，腫瘤包括嗜鉻細胞瘤/副神經節瘤，並合併垂體腺瘤、副甲狀腺腺瘤，以及一些非內分泌腫瘤（軟骨肉瘤、肺腺癌、神經節瘤、神經母細胞瘤），另有胰臟 NET、腎嗜酸細胞瘤與腎癌。MEN5 的完整臨床譜尚待定義，但多數病人以早發嗜鉻細胞瘤為主。

401.1.0.6 五、需要一併認識的 MEON 相關症候群（精簡）

這些不屬於 MEN 1–5，但常一起鑑別，因為都會「多器官長腫瘤」且多為體染色體顯性。

副甲狀腺機能亢進-顎骨腫瘤（HPT-JT）症候群：基因 CDC73（編碼 parafibromin，位於 1q31.2）。特徵是副甲狀腺腫瘤（其中 15% 是癌）加上纖維骨性顎骨腫瘤，也可能有 Wilms 瘤、腎囊腫/腫瘤、胰腺癌、子宮腫瘤等。因副甲狀腺癌比例高，建議早期副甲狀腺切除。當副甲狀腺腫瘤單獨出現、無顎骨腫瘤時，易與 MEN1 混淆，靠基因檢測釐清。

von Hippel–Lindau 病（VHL）：基因 VHL（3p25-26，蛋白 pVHL/elongin），腫瘤抑制基因，功能之一是調控 HIF（缺氧誘導因子）與 VEGF。特徵是視網膜與中樞神經（小腦、脊髓最常見）的血管母細胞瘤（hemangioblastoma）、腎臟/胰臟/副睪囊腫、腎細胞癌（RCC，終身風險 70%）、嗜鉻細胞瘤、胰島細胞瘤。VHL 的嗜鉻細胞瘤較常雙側/多發、可在腎上腺外；胰臟病灶多為囊腺瘤，但 <10% 有無功能胰島細胞瘤（常惡化，建議早期手術）。並有 genotype-phenotype 相關（如 type 1 多有 hemangioblastoma 與 RCC 但不長嗜鉻細胞瘤）。

神經纖維瘤病第一型（NF1，von Recklinghausen 病）：基因 NF1（17q11.2，蛋白 neurofibromin），腫瘤抑制基因，作用於 p21ras 訊息路徑。特徵橫跨神經（周邊與脊髓神經纖維瘤）、眼科（視神經膠質瘤、虹膜錯構瘤即 Lisch nodules）、皮膚（café au lait 斑）、骨骼（脊柱側彎、巨頭、矮小、假關節）、血管，以及內分泌——嗜鉻細胞瘤、類癌、性早熟約見於 1% 的 NF1 病人。NF1 的嗜鉻細胞瘤 90% 在腎上腺髓質。（注意 NF2 以雙側前庭神經鞘瘤為特徵，不伴內分泌異常，內分泌異常只與 NF1 有關。）

Carney complex（CNC）：CNC1 由 PRKAR1A（PKA 調節次單位 R1α，腫瘤抑制基因，17q24.2）突變引起；CNC2 在 2p16，基因尚未確認。特徵是斑點狀皮膚色素沉著、黏液瘤（眼瞼與心臟最常見）、砂粒體黑色素性神經鞘瘤，以及內分泌腫瘤。最常見的內分泌表現是 PPNAD（原發性色素結節性腎上腺病）造成的 Cushing 症候群（約 1/3 病人，外觀偏瘦、可呈「週期性 Cushing」）；約 10% 有肢端肥大症，約 1/3 有睪丸腫瘤。

Cowden 症候群（CWS）：體染色體顯性，基因異質（CWS1–7，最典型 CWS1 為 PTEN 突變，10q23.31；另有 SDHB、SDHD、KLLN、PIK3CA、AKT1、SEC23B）。特徵是皮膚黏膜、乳房、甲狀腺等多發錯構瘤。2/3 病人有甲狀腺異常（多結節甲狀腺腫或良性腺瘤，<10% 為濾泡癌），>75% 有乳房異常（纖維囊性病或腺癌）。

McCune-Albright 症候群（MAS）：不遺傳，由受精後體細胞鑲嵌的 GNAS1 突變（Gαs 活化突變，20q13.32）引起，突變只在異常組織的細胞中。三聯徵為多骨纖維性發育不良、café au lait 色素斑、周邊性性早熟；其他內分泌異常包括甲狀腺毒症、生長激素瘤、Cushing 症候群，並可伴低磷血症（與 FGF23 升高有關）。

401.1.0.7 🎯 醫學生最該記住的 7 件事

MEN 幾乎都是 autosomal dominant，家族史是第一線索；診斷三準則為臨床（≥2 腫瘤）、家族、或驗到 germline mutation。
MEN1（Wermer）= menin（11q13）→ 3P：副甲狀腺（~90%）+ 胰島/腸胰 NET（30–70%）+ 前葉垂體（15–50%）；副甲狀腺機能亢進最常見、最早，治療用次全切除（約 3.5 個腺體）。MEN1 突變位置與表現無關，遵循 Knudson 二次打擊。
MEN2A（Sipple）= RET → MTC（~90%）+ 嗜鉻細胞瘤（>50%）+ 副甲狀腺（10–25%）；MTC 來自 C 細胞、以 calcitonin 為標記。
MEN2B（=MEN3）= RET codon 918 → MTC（更早更惡性）+ 嗜鉻細胞瘤 + 黏膜神經瘤 + Marfanoid 體態 + 腸道神經節病變，不長副甲狀腺瘤。MEN2 的 RET 突變位置與變異型有明確對應（codon 634→MEN2A，618→FMTC，918→MEN2B）。
預防性甲狀腺切除依 RET 風險分層：最高風險（codon 918）盡速且 <1 歲、高風險（codon 634）<5 歲、中度風險約 5 歲（可由 calcitonin 導引）。
MEN2 病人任何手術前一定要先排除嗜鉻細胞瘤，否則術中可能高血壓危象；嗜鉻細胞瘤術前/術中要 α + β 阻斷。
MEN4 = CDKN1B（p27）類似 MEN1；MEN5 = MAX 以早發嗜鉻細胞瘤為主。鑑別時別忘了 MEON 群：VHL（hemangioblastoma + RCC + 嗜鉻細胞瘤 + 胰島瘤）、NF1（嗜鉻細胞瘤 + neurofibroma + café au lait + Lisch + 視神經膠質瘤）、Carney complex（PRKAR1A，心臟黏液瘤 + 皮膚色素 + PPNAD）、McCune-Albright（GNAS 鑲嵌，纖維性發育不良 + café au lait + 內分泌過量）、HPT-JT（CDC73，副甲狀腺癌風險高）。

來源：Harrison 22e Ch.400。MEN 1–5 腫瘤組合與基因（Table 400-1）、MEN1 篩檢時程（Table 400-3）、MEN2/3 RET 風險分層與預防性手術時機（Table 400-4）、MEON 群與 HPT-JT 篩檢（Tables 400-2、400-5）均對照原文。（台灣臨床：MEN2 家族的 RET 基因檢測與帶因兒童的預防性甲狀腺切除須由小兒科、外科與家屬共同討論時機，可轉介遺傳諮詢。）