87.1 🎓 醫學生版

對象：M3-M6 醫學生。肝癌（liver cancer）是全球第六常見癌症、癌症死亡第三大原因，也是肝硬化病人最常見的死因。它是一群異質性腫瘤的總稱，其中肝細胞癌（hepatocellular carcinoma, HCC）約佔原發性肝癌的 85%，肝內膽管癌（iCCA）約佔 10%，其餘為纖維板層型 HCC、混合型 HCC-iCCA 與兒童的肝母細胞瘤等。本章學習有兩條主軸：第一，HCC 幾乎都長在慢性肝病/肝硬化的土壤上，所以「篩檢高危險群、早期診斷」是改變預後的關鍵；第二，HCC 的診斷與分期高度依賴影像而非切片，治療則由 BCLC 分期一條龍決定。讀的時候把握心法：危險因子 → 監測 → 影像診斷 → BCLC 分期 → 對應治療；膽道癌（cholangiocarcinoma、膽囊癌）則另立一套以「能不能開刀 + 分子標記」為核心的邏輯。

87.1.0.1 📌 一頁重點

  • HCC 危險因子：核心是任何病因的肝硬化，加上 HBV、HCV 慢性感染、酒精、代謝症候群（肥胖/糖尿病造成的 MASH，即過去的 NASH）、血色素沉積症。全球而言 HBV 約佔 50%、HCV 約佔 30%、酒精與代謝症候群約佔 30%；aflatoxin B1、tobacco、馬兜鈴酸是 cofactor。肝硬化病人約三分之一一生中會得 HCC；HBV/HCV 肝硬化年發生率 3–8%，酒精/MASH 等則 1–2%/年。
  • 監測（surveillance）：對象是任何病因的肝硬化、HCV 進展性纖維化、以及符合條件的慢性 HBV（亞洲 >40 歲、非洲 >20 歲、HCC 家族史等）。方法是腹部超音波 + 血清 AFP，每 6 個月一次（敏感度約 65%、特異度 >90%）。Child-Pugh C 不建議監測（已無法接受治癒性治療），除非在移植等待名單上。
  • 診斷：肝硬化病人身上的結節可用「四相 CT 或動態顯影 MRI」做非侵入性診斷——動脈期顯影增強 + 門脈/延遲期 washout 就是 HCC 典型表現（特異度約 95–100%，不需切片），即 LI-RADS-5（約 95% 是 HCC）。非肝硬化病人、影像不典型、或 LI-RADS-4 才需切片。
  • BCLC 分期：very early（0）／early（A）／intermediate（B）／advanced（C）／terminal（D），同時整合腫瘤狀態、症狀（ECOG）與肝功能（Child-Pugh），並直接對應到治療。
  • 治療：早期（0/A）→ 切除、移植（Milan criteria）、局部燒灼；中期（B）→ TACE；進展期（C）→ 全身性治療，第一線 atezolizumab + bevacizumab（IMbrave150）或 durvalumab + tremelimumab（HIMALAYA），禁忌免疫治療者用 sorafenib/lenvatinib，第二線 regorafenib、cabozantinib、ramucirumab（限 AFP >400）。
  • 膽道癌：膽管癌（CCA）分肝內（iCCA）／肝門（perihilar, Klatskin）／遠端（distal）；危險因子 PSC、肝吸蟲（Opisthorchis、Clonorchis）、膽道囊腫、Caroli、肝內結石、HBV/HCV。治療以手術為主，進展期化療 gemcitabine + cisplatin + durvalumab（TOPAZ-1）；iCCA 要查分子標記——FGFR2 fusion → pemigatinib、IDH1 突變 → ivosidenib。膽囊癌是全球最常見膽道癌，膽結石為主要危險因子。

87.1.0.2 一、HCC 的流行病學與危險因子（為什麼幾乎都長在肝硬化上）

HCC 在全球的分布與 HBV 高度重疊：亞洲與撒哈拉以南非洲發生率最高（每 10 萬人 20–35 例），這正是 HBV 盛行區；南歐與北美屬中度（約 10/10 萬），北歐西歐則低（<5/10 萬）。HCC 有明顯的男性傾向，男女比約 2.5:1，發生率隨年齡上升，多數在 65–70 歲達到高峰；但在 HBV 母嬰垂直傳染盛行的中國與黑色非洲族群，平均發病年齡提早到 40–50 歲。

最重要的觀念是：HCC 的發生幾乎都建立在慢性肝損傷與肝硬化的基礎上。危險因子包括任何病因的肝硬化、HBV 或 HCV 慢性感染、酒精濫用、代謝症候群、以及血色素沉積症。肝硬化病人約佔人口的 1%，其中約三分之一一生中會發展出 HCC。長期追蹤顯示 HBV 或 HCV 肝硬化病人的 HCC 年發生率為 3–8%，而酒精、代謝障礙相關脂肪肝炎（MASH，過去叫 NASH）、α₁-抗胰蛋白酶缺乏、自體免疫肝炎、Wilson 氏病與膽汁鬱積性肝病等則較低（1–2%/年）。預測哪些肝硬化病人會得 HCC 的指標包括肝病嚴重度（血小板 <100,000/µL、有門脈高壓）、彈性檢測測得的肝臟硬度，以及反映「癌化場效應」的基因簽章。

從歸因比例看：HBV（一種會插入性突變的 DNA 病毒，全球約感染 3 億人）約佔 HCC 的 50%（亞非地區達 60%、西方約 20%）；HCV（RNA 病毒，約感染 7000 萬人）約佔 30%，是歐美 HCC 的主因，且幾乎只在已有顯著纖維化時才發生。酒精與糖尿病、肥胖造成的代謝症候群合計約佔 30%；MASH 是已開發國家成長最快的肝硬化病因，目前佔西方 HCC 的 15–20%，要特別注意約 25–30% 的 MASH 相關 HCC 發生在沒有肝硬化的肝臟上。其他跨病因的促進因子有 tobacco、aflatoxin B1（食物中的黴菌致癌物，會誘發 TP53 突變，其熱點突變 R249S 是 aflatoxin 暴露的標記）、以及中藥裡的馬兜鈴酸（aristolochic acid）。

（台灣臨床）台灣是 HBV 與 HCV 並存的高 HCC 負擔地區，HCC 長年居國人癌症死因前列。新生兒 B 肝疫苗計畫已顯著降低疫苗世代的 HCC，而 HCV 的口服直接抗病毒藥（DAA）治癒後也大幅降低風險——但這兩件事都不等於「從此免疫」，仍要照規則監測。

87.1.0.3 二、預防與監測（疫苗、抗病毒、超音波 + AFP）

一級預防靠 HBV 疫苗與 HBV/HCV 的有效治療。普遍接種 HBV 疫苗顯著降低 HCC 發生率，現行建議所有新生兒與高危險群接種。有效抗病毒治療讓 HBV 病毒量測不到，可降低 50–80% 的 HCC 風險；HCV 用 DAA 治療 12 週後 >90% 達到持續病毒學反應（SVR），同樣明顯降低 HCC——但一旦肝硬化已形成，即使 SVR 仍持續有 HCC 風險，必須繼續監測。指引建議慢性肝病病人可喝咖啡作為預防;aspirin、statin、metformin 雖有預防訊號，但尚未被正式列為化學預防策略。

監測（surveillance）的目的是降低癌症死亡率，靠早期偵測讓治癒性治療得以施行。建議監測的對象是：任何病因的肝硬化、HCV 相關進展性纖維化，以及符合條件的慢性 HBV（亞洲 >40 歲、非洲 >20 歲、HCC 家族史，或 PAGE-B 等風險分數足夠者）。要記住一個重要例外的反面：Child-Pugh C 的進展性肝硬化不建議監測，因為再嚴重的腫瘤也無法接受治癒性治療——但若病人在肝臟移植等待名單上，不論肝功能如何都要篩檢，以偵測超出標準的腫瘤並決定移植優先順序。

監測的標準方法是每 6 個月一次腹部超音波加血清 AFP，對早期偵測的敏感度約 65%、特異度 >90%；若偵測到 <1 cm 的結節，縮短追蹤間隔到每 3–6 個月。CT 與 MRI 不建議作為篩檢工具（缺乏準確度資料、成本高、CT 有輻射），但肥胖合併脂肪肝、超音波看不清楚時可考慮顯影 MRI。

87.1.0.4 三、HCC 的診斷：典型影像免切片，這是本章最高 yield 的觀念

理想情況下監測可在 70–80% 的病人偵測到早期 HCC，此時腫瘤無症狀。一旦出現症狀（倦怠、體重減輕、食慾不振、腹部不適或肝功能失代償徵象），多半已是進展期，中位餘命 <1 年。診斷有兩條路：非侵入性（影像）與侵入性（切片）。

非侵入性（影像）診斷是 HCC 的特色，但有個前提——只能用在肝硬化病人身上。對 >1 cm 的結節（或 AFP ≥20 ng/mL 或 AFP 上升），做多相顯影 CT 或動態顯影 MRI。HCC 的影像標記是「動脈期結節血管攝取增強 + 門脈期或延遲期 washout」，反映它高度血管化的本質，診斷特異度約 95–100%，因此不需切片。LI-RADS 系統把 >10 mm 的結節依「是良性、HCC、還是其他肝惡性腫瘤」的機率分類：LI-RADS-1 為 0% HCC 機率；LI-RADS-4 約 60–70% 是 HCC（建議 3–6 個月重複影像或切片）；LI-RADS-5 約 95% 是 HCC；LI-RADS-M 雖有惡性影像特徵但只有約 35% 是 HCC。<1 cm 的結節不太可能是 HCC 也難以診斷，建議 3–4 個月超音波追蹤。AFP ≥400 ng/dL 高度可疑但不能單獨診斷 HCC。

病理（切片）診斷保留給三種情況：(1) 非肝硬化病人、(2) CT 與 MRI 兩種影像中至少一種不典型、(3) LI-RADS-4 病灶。切片敏感度全部腫瘤約 70–90%，但 1–2 cm 的小腫瘤會降到 <50%；併發症（腫瘤種植、出血）風險約 2–3%。四個免疫染色標記（GPC3、glutamine synthetase、HSP70、clathrin heavy chain）中兩個陽性對 HCC 高度特異。要記住：切片陰性不能排除 HCC，若追蹤中病灶長大或顯影型態改變，要再切一次。

87.1.0.5 四、BCLC 分期與治療分配（一張圖把分期接到治療）

HCC 的治療策略由三個參數決定：腫瘤狀態、癌症相關症狀、肝功能失調。最被接受的分期是巴塞隆納臨床肝癌分期（Barcelona Clinic Liver Cancer, BCLC），它同時整合上述三者並直接對應治療。由於超過 80% 的病人同時有 HCC 與肝硬化，肝功能評估不可少——常用 Child-Pugh score（總膽紅素、白蛋白、凝血酶原時間、腹水、肝性腦病變五項，分 A/B/C 三級），體能狀態則用 ECOG。注意：HCC 不用 TNM 分期，因為 TNM 沒有納入肝功能與體能狀態這兩個關鍵預後因子。

BCLC 五期可這樣記：

BCLC 分期 定義 主要治療
0（very early） 單顆 ≤2 cm、ECOG 0、Child-Pugh A-B 燒灼或切除
A（early） 單顆，或最多 3 顆且各 ≤3 cm 切除／移植／局部燒灼
B（intermediate） 其餘僅限肝內、無血管侵犯 TACE
C（advanced） 有症狀（ECOG 1-2）、大血管侵犯、淋巴結或肝外轉移 全身性治療
D（terminal） ECOG 3-4 或 Child-Pugh C 最佳支持療法

約 40% 病人在 0/A 期被診斷，可接受治癒性治療（切除、移植、燒灼），中位存活可達 60 個月以上，與歷史對照的 36 個月形成強烈對比。BCLC 還允許「治療階段遷移（treatment stage migration）」：若病人不適合該期的首選治療，可往下一個更進階期的有效治療給。臨床上要提醒——實務並不總是照 BCLC 走，尤其在亞洲，調查顯示只有約一半病人完全照分期治療，故 Hong Kong 分類、日本 JIS score 等納入了亞洲較積極的切除/TACE 適應症。

87.1.0.6 五、HCC 的手術與局部治療（切除、移植 Milan、燒灼、TACE）

手術切除（resection）是非肝硬化早期 HCC（BCLC 0/A）單顆腫瘤的首選。在肝硬化病人，BCLC 0（<2 cm）時燒灼與切除互相競爭，孰優未定，成本效益分析略偏向 RF 燒灼。對 >2 cm 的單顆腫瘤（BCLC A），切除仍是主力，但要求 Child-Pugh A、膽紅素正常、無門脈高壓（無食道/胃靜脈曲張、無脾腫大相關的血小板 <100,000/µL）。符合條件者圍手術期失代償率約 5%、死亡率 <1%、5 年存活 60–70%（次佳候選者約 35–55%）。大血管侵犯、肝外侵犯、Child-Pugh B-C 是主要禁忌。切除/燒灼後 5 年復發率高達 50–70%，高復發風險者術後可用 atezolizumab + bevacizumab 輔助治療 12 個月。

肝臟移植（liver transplantation）是肝硬化病人的首選治療之一，它同時治癒腫瘤與底下的肝硬化。經典的 Milan criteria：單顆 ≤5 cm，或 2–3 顆且各 ≤3 cm，無大血管侵犯、無肝外轉移，符合者中位存活可達 10 年、5 年存活 70–80%、5 年復發率僅 10–15%、圍手術期死亡率 <3%。移植受限於成本與器官短缺（僅供全球 <5% HCC 病人），西方等待時間約 6–12 個月，約 20% 候選者在等待期間因腫瘤進展而落榜；等待超過 6 個月建議用局部治療作 neoadjuvant 橋接，也可用降期（downstaging）或活體肝移植（約佔 5%）作為替代。

局部燒灼（local ablation）以射頻（RF）或微波（MWA）為主，靠 80–100°C 的熱造成凝固性壞死並在周邊形成安全環。<2 cm 的腫瘤 RF/MWA 完全反應率達 90–100%，與切除競爭為第一線；RF 燒灼病人 5 年存活約 60%。不適合手術或移植、>3 cm 的無法切除腫瘤，可考慮 Y-90 放射栓塞（TARE）或立體定位放療（SBRT）作替代。

經動脈化學栓塞（TACE）是全球最常用的無法切除 HCC 治療，也是中期（BCLC B）的第一線。傳統 TACE 把化療藥（doxorubicin 或 cisplatin）混 lipiodol 注入肝動脈後栓塞。隨機試驗顯示 TACE 中位存活 20–30 個月（對照組約 16 個月）、客觀反應率 50–70%。約 50% 病人有輕度「栓塞後症候群」（發燒、腹痛），<5% 有重大併發症、<2% 治療相關死亡。要注意 TACE 只能用在約一半的中期病人（其餘因肝衰竭、門脈血流受損、或腫瘤過大 >10 cm 而不適合）。TACE 併用 durvalumab + bevacizumab 比單用 TACE 顯著延長無惡化存活（中位 PFS 15.2 vs 8 個月）。

87.1.0.7 六、HCC 的全身性治療（記住第一線與第二線配對）

約 50–60% 的 HCC 病人一生中會接受全身性治療。2007 年 sorafenib 成為第一個證實有存活效益的全身藥物；此後免疫合併療法後來居上。要強調：傳統化療與放療在 HCC 沒有存活效益，且因可作用標靶突變盛行率低，精準腫瘤學在 HCC 尚未成真。

第一線（First-line）： - Atezolizumab（抗 PD-L1）+ bevacizumab（抗 VEGF-A）（IMbrave150）——中位 OS 19.2 vs sorafenib 的 13.4 個月，客觀反應率 30% vs 12%，已成第一線標準。主要副作用是高血壓、蛋白尿、低度腹瀉。因 bevacizumab 有出血風險，用藥前要先做上消化道內視鏡篩檢靜脈曲張。 - Durvalumab（抗 PD-L1）+ tremelimumab（抗 CTLA-4）（STRIDE 方案，HIMALAYA）——中位 OS 16.4 vs sorafenib 13.7 個月，反應率 20%；此方案可用於有門脈高壓或靜脈曲張的病人，但免疫相關不良事件較多，約 20% 需用類固醇。 - 有免疫治療禁忌（如自體免疫病、肝移植）者，用 sorafenib（OS 10.7 vs 安慰劑 7.9 個月）或 lenvatinib（OS 13.6，對 sorafenib 非劣性）。

第二線（Second-line）：sorafenib 進展後三個藥證實優於安慰劑——regorafenib（OS 10.6 vs 7.8 個月）、cabozantinib（10.2 vs 8.0）、ramucirumab（唯一以 biomarker 指引，限 AFP ≥400 ng/mL，OS 8.1 vs 5 個月）。另有 pembrolizumab、nivolumab + ipilimumab 依第二期數據獲 FDA 加速核准。BCLC D 期則給最佳支持療法，含疼痛、營養與心理支持。

由於 HCC 診斷與治療的複雜性，強烈建議轉介到具多專科肝癌團隊的中心（肝膽科、腫瘤科、肝膽外科/移植外科、介入與影像放射科、肝臟病理科與專科護理師）。

87.1.0.8 七、膽管癌（Cholangiocarcinoma, CCA）

膽管癌是僅次於 HCC 的第二常見肝癌，整體 5 年存活約 10%。依解剖位置分三型：肝內（iCCA，約 20–30%）、肝門（perihilar, pCCA，約 50–60%，即 Klatskin tumor）、遠端（distal, dCCA，約 20–30%），後兩者合稱肝外膽管癌（eCCA）。三型在解剖、流行病學、細胞來源與治療上都不同——分子上 FGFR2 fusion 與 IDH1/2 突變主要見於 iCCA，ERBB2/3 amplification 與 SMAD4 異常則是 eCCA 的特徵。

危險因子：只有約 30% 病人能找到已知危險因子。經典危險因子包括原發性硬化性膽管炎（PSC，對 iCCA/pCCA 的終生風險 5–10%）、膽道囊腫、肝內結石、Caroli 氏病，以及肝吸蟲感染（最常見 Opisthorchis viverrini 與 Clonorchis sinensis，盛行於亞洲，可用 praziquantel 預防）。HBV、HCV 與肝硬化也與 iCCA 有關。PSC 病人建議每年影像 + CA 19-9 監測。分子上，iCCA 可分大膽管型（IDH 15–20%、FGFR2 15%，預後較好）與小膽管型（KRAS 15%，預後差），整體約 40% 的 iCCA 帶有可作用標靶突變——這是為什麼 iCCA 一定要送分子檢測。

肝內膽管癌（iCCA）多在進展期才因體重減輕、腹部不適或黃疸被發現。診斷需病理確認（要與轉移性腺癌、混合型 iCCA-HCC 鑑別，靠 K7/K19/K20 等免疫染色），分期靠腹部 MRI + 胸腹 CT + PET。約 30–40% 的 iCCA 可切除，單顆腫瘤中位存活約 40–50 個月，多顆則降到約 20 個月；3 年復發率約 50–60%。輔助治療依 BILCAP 試驗——capecitabine 用 6 個月（per-protocol 分析 53 vs 36 個月，HR 0.75）。進展期（ECOG 0-1）的標準是 gemcitabine + cisplatin + durvalumab（TOPAZ-1，OS 12.8 vs 雙藥 11.5 個月），或合併 pembrolizumab，三藥療法已成 CCA 標準；第二線用 FOLFOX。iCCA 第二線的分子/免疫治療：IDH1/2 突變 → ivosidenib、FGFR2 fusion → pemigatinib（中位存活 21 個月、反應率 35%）/infigratinib/futibatinib、dMMR 或 MSI-H → pembrolizumab。

肝外膽管癌（pCCA/dCCA）：約 90% 的 pCCA 以無痛性黃疸急性發作，10% 表現為膽管炎。影像從 CT/MRI 開始，MR 膽道攝影最能界定膽管病灶範圍，並要驗血清 IgG4 排除 IgG4 膽道病變;ERCP 刷取細胞學加 FISH（把敏感度從 20% 提升到約 40%）。手術（pCCA 做切除 + Roux-en-Y 肝空腸吻合；dCCA 做 Whipple）是唯一治癒選項，dCCA 切除後中位存活 24 個月、5 年存活約 25%。少數中心對 <3 cm 無散布的無法切除 pCCA 可行 neoadjuvant 化放療 + 移植（5 年存活約 70%）。輔助治療同樣是 capecitabine 6 個月（BILCAP）；進展期第一線/第二線同 iCCA，但這兩型目前沒有分子標靶治療可用。

87.1.0.9 八、膽囊癌與其他肝腫瘤

膽囊癌（gallbladder cancer）是全球最常見的膽道癌，女男比 3:1。膽結石（cholelithiasis）是主要危險因子，但 <1% 的膽結石病人會得此癌；≥10 mm 的膽囊息肉有轉化風險。早期病例多在例行膽囊切除時意外發現，出現黃疸、疼痛、體重減輕時多已進展。僅約 20% 病人可接受治癒性手術（單純或根除性膽囊切除），5 年存活依淋巴結與侵犯深度落在 60–90%；R0 切除後建議 capecitabine 輔助治療。進展期（ECOG 0-1）標準同樣是 gemcitabine + cisplatin + durvalumab，中位存活 10–12 個月，第二線 FOLFOX，放療無效。

其他肝腫瘤重點速記：纖維板層型 HCC（FLC）好發於 10–30 歲、無背景肝病的年輕人，帶特異的 PRKACA-DNAJB1 融合基因（80–100%），預後優於 HCC，以手術為主。肝母細胞瘤（hepatoblastoma）是兒童最常見的原發肝腫瘤，3 歲前發病，CTNNB1 突變（70%）為主，與 HCC 相反——AFP <100 ng/mL 反而代表預後差，整體 5 年存活約 70%。良性肝腫瘤最常見為血管瘤（約 5% 人口，多保守追蹤）、局部結節增生（FNH，典型 MRI 有中央疤痕，不需治療）、肝細胞腺瘤（HCA，與口服避孕藥/同化類固醇有關，>5 cm、男性或帶 CTNNB1 突變者因出血與惡化風險建議切除）。

87.1.0.10 🎯 醫學生最該記住的 8 件事

  1. HCC 約佔原發性肝癌 85%，幾乎都長在慢性肝病/肝硬化上——危險因子核心是肝硬化 + HBV（全球約 50%）/ HCV（約 30%）/ 酒精與代謝症候群（約 30%）；肝硬化病人約 1/3 一生會得 HCC。
  2. 監測 = 高危險群每 6 個月超音波 + AFP（肝硬化、HCV 進展性纖維化、符合條件的慢性 HBV）；Child-Pugh C 除非在移植名單上否則不監測。
  3. 典型影像免切片：肝硬化病人的結節若「動脈期顯影 + 門脈/延遲期 washout」（LI-RADS-5，約 95% 是 HCC）即可診斷，特異度 95–100%。
  4. 何時要切片：非肝硬化、影像不典型、或 LI-RADS-4；切片陰性不能排除 HCC。
  5. BCLC 分期一條龍接治療：0/A → 切除/移植/燒灼；B → TACE；C → 全身性治療；D → 支持療法。HCC 不用 TNM。
  6. Milan criteria（移植）：單顆 ≤5 cm 或 2–3 顆各 ≤3 cm、無血管侵犯與肝外轉移；5 年存活 70–80%。
  7. 全身性治療配對：第一線 atezolizumab + bevacizumab（IMbrave150，OS 19.2 vs 13.4）或 durvalumab + tremelimumab（HIMALAYA）；禁免疫者用 sorafenib/lenvatinib；第二線 regorafenib、cabozantinib、ramucirumab（限 AFP >400）。
  8. 膽道癌：pCCA（Klatskin）最常見，無痛性黃疸；危險因子 PSC 與肝吸蟲；進展期 gem + cis + durvalumab（TOPAZ-1）；iCCA 一定要查分子標記——FGFR2 fusion → pemigatinib、IDH1 → ivosidenib。膽囊癌是最常見膽道癌，膽結石為主因。

來源：Harrison 22e Ch.087。HCC 流行病學/危險因子、BCLC 分期（Fig. 87-3）、Milan criteria 與治療結果（Table 87-2）、系統治療試驗數據（IMbrave150/HIMALAYA/SHARP/REFLECT/RESORCE/CELESTIAL/REACH-2）、膽管癌分類（Fig. 87-5）與 TOPAZ-1/BILCAP 數據均對照原文。（台灣臨床：台灣 B 肝、C 肝盛行，是 HCC 高負擔地區；新生兒 B 肝疫苗與 HCV 抗病毒治癒可降低風險，但肝硬化形成後仍須持續監測。）