433.1 🎓 醫學生版

對象：M3-M6 醫學生。本章節考點不多，但 cystinuria（六角形結晶 + 反覆腎結石） 和 cystinosis（最嚴重型 + 內分泌多重缺陷） 是必認得的兩個名字。

433.1.0.1 📌 一頁重點

  • 共通主軸：細胞膜運輸蛋白突變 → 對應的 substrate 無法正常進出細胞 → 累積或缺乏症狀
  • 遺傳模式：絕大多數為 autosomal recessive (AR)
  • 內分泌科最在意的 5 病：
    1. Cystinuria：cystine + 三個 dibasic AA (lysine, arginine, ornithine) 在尿中過量 → 反覆 cystine kidney stones
    2. Hartnup disease：neutral AA 運輸缺陷 → pellagra-like rash + 小腦失調
    3. Cystinosis：lysosomal cystine 累積 → 嚴重型造成 renal Fanconi syndrome + 多重內分泌缺陷（甲狀腺低下、糖尿病、性腺低下、生長遲緩）
    4. Lysinuric protein intolerance (LPI)：dibasic AA 基底膜運輸缺陷 → 高血氨、肺泡蛋白沉積、骨質疏鬆
    5. Citrullinemia type 2 (citrin deficiency)：粒線體 aspartate-glutamate carrier 缺陷 → 成人突發 hyperammonemia、肝病、低糖飲食偏好
  • 臨床評估三步驟：
    1. Urine amino acid chromatography（尿中氨基酸層析）：看哪一群 AA 過量
    2. Serum/urine 電解質 + blood gas：找腎管缺陷（Fanconi）、酸鹼異常（RTA）
    3. 基因檢測：SLC3A1 / SLC7A9（cystinuria）、SLC6A19（Hartnup）、CTNS（cystinosis）、SLC7A7（LPI）、SLC25A13（citrin）
  • 內分泌 takeaway：
    • Cystinosis 是內分泌科會遇到的少數「兒童期診斷、成人接手追蹤的多重內分泌缺陷」疾病。
    • Bartter / Gitelman syndromes (membrane transport 缺陷的腎臟版) 來內分泌科鑑別低 K + 代謝性鹼中毒時，要與利尿劑濫用 / 原醛 / Cushing’s 鑑別（詳見內專版）。

433.1.0.2 🩺 1️⃣ Cystinuria（半胱胺酸尿症）

433.1.0.2.1 病理（中文白話）
  • 正常情況下，腎臟近端小管 (proximal tubule) 和小腸黏膜會把 cystine、lysine、arginine、ornithine 這四個雙鹼性氨基酸 (dibasic amino acids) 重新吸收回血液。
  • Cystinuria 病人因為運輸蛋白突變，這個再吸收失靈 → 這四個 AA 都跑到尿液裡。
  • Cystine 在酸性尿液中溶解度極低（pH 4.5-7 時最大溶解度 ~ 1200 μmol/L）→ 容易結晶 → 形成腎結石、輸尿管結石、膀胱結石。
  • 其他三個 AA（lysine、arginine、ornithine）溶解度好、不會形成結石，只是隨尿排掉。
433.1.0.2.2 流行病學 + 遺傳
  • 全球盛行率 ~ 1/7000（並不算罕病）
  • AR；兩種型別：
    • Type A：SLC3A1 (chr 2p16.3) 突變 — 編碼 rBAT 糖蛋白（協助 b⁰,⁺ 運輸蛋白正確摺疊上膜）
    • Type B：SLC7A9 (chr 19q13) 突變 — 編碼 b⁰,⁺ AA 運輸蛋白本身
  • Type A 異合子尿液 AA 正常；type B 異合子可中度過量 → 偶爾結石
433.1.0.2.3 臨床
  • 第一次發作多在 20-30 歲（少數一歲內出現）
  • 表現完全是 urolithiasis 結石病：血尿、腰痛、腎絞痛、阻塞性 uropathy、UTI
  • 反覆結石 → 可進展到慢性腎衰竭
433.1.0.2.4 診斷
  • 晨尿顯微檢查 → 六角形 cystine crystal（特徵性！）
  • Nitroprusside (氰化亞硝鐵鈉) 試驗 → 紫色陽性反應
  • 24h urine amino acid chromatography：cystine + lysine + arginine + ornithine 四個都過量
  • Stone analysis：cystine 結石（不透 X 光弱、可在 plain film 微顯影）
433.1.0.2.5 治療（中文導讀）

目標：把尿中 cystine 濃度稀釋到 < 1000 μmol/L（< 250 mg/L），不讓它結晶。

  1. 大量喝水：每日 > 4 L（最理想 5-7 L），平均分散 24 小時，睡前到凌晨 3 點要起來喝（otherwise 夜間尿濃縮 → 結晶）
  2. 鹼化尿液：potassium citrate，目標 pH > 7.5（cystine 在 pH > 7.5 溶解度大增）
  3. 減鈉 + 動物性蛋白：降鈉可降尿鈣與尿 cystine 排泄
  4. Thiol 藥物（若上面不夠）：
    • Penicillamine 1-3 g/d（會與 cystine 形成混合 disulfide，溶解度高得多）
    • Tiopronin (α-mercaptopropionylglycine) 800-1200 mg/d（副作用較 penicillamine 少，目前較常用）
  5. 結石移除：shock wave lithotripsy (ESWL)、ureteroscopy、percutaneous nephrolithotomy；複雜 staghorn 才考慮開刀
  6. 末期腎衰竭：少數需要 kidney transplantation

433.1.0.3 🩺 2️⃣ Hartnup Disease

433.1.0.3.1 病理
  • SLC6A19 突變 → B⁰AT1 neutral AA 運輸蛋白缺陷
  • 此運輸蛋白要正確上膜需 collectrin (腎) 或 ACE2 (腸；剛好也是 SARS-CoV-2 的 receptor)
  • 結果：alanine、serine、threonine、valine、leucine、isoleucine、phenylalanine、tyrosine、tryptophan、glutamine、asparagine、histidine 12 個中性 AA 在尿中排泄 5-10 倍
433.1.0.3.2 臨床
  • 多數病人完全無症狀（背景突變率高、表現需要其他誘因如飲食 niacin 不足）
  • 有症狀者主因：tryptophan 流失 → niacin 合成不足 → pellagra 樣表現
  • 三聯（中文：「3D」+ skin）：
    • Dermatitis：陽光暴曬部位的紅斑、脫屑、濕疹樣
    • Diarrhea：反覆腹瀉
    • Dementia / 神經學變化：cerebellar ataxia、spastic paraparesis、emotional lability、frank delirium
  • 誘因：發燒、陽光、壓力、磺胺類藥
433.1.0.3.3 診斷
  • Urine AA chromatography：上述 12 個中性 AA 過量（dibasic 與 acidic 正常）
  • 與 niacin 缺乏的營養性 pellagra 鑑別：營養性無 aminoaciduria
  • 基因：SLC6A19 或 CTLRN（collectrin，phenocopy）
433.1.0.3.4 治療
  • 高蛋白飲食
  • Nicotinamide 50-250 mg/d 補充
  • 急性發作期避免誘因

433.1.0.4 🩺 3️⃣ Cystinosis（內分泌相關度最高）

433.1.0.4.1 病理
  • CTNS 基因突變 → cystinosin (lysosomal cystine/proton transporter) 缺陷
  • Cystine 從蛋白質分解後本應從 lysosome 出來，現在出不來 → lysosome 內 cystine 結晶累積 → 損傷每個器官
  • AR
433.1.0.4.2 三型
  1. Classic nephropathic cystinosis (最嚴重)：
    • 出生第 1 年出現 renal Fanconi syndrome（近端小管漏出葡萄糖、AA、phosphate、bicarbonate、低鉀）→ 佝僂病、生長遲緩
    • 若不治療：10 歲前進展到腎衰竭
    • 多重內分泌缺陷（這就是內分泌科會接手的部分）：
      • 甲狀腺低下 （要 thyroxine 補充）
      • 糖尿病 （要胰島素）
      • 性腺低下（男性 primary hypogonadism）
      • 生長遲緩 → growth hormone 補充
      • 青春期延遲（兩性皆有）
      • 無汗症 (hypohydrosis)
    • 晚期 vacuolar myopathy（吞嚥、肢體無力、呼吸不足）
  2. Juvenile nephropathic cystinosis：proteinuria 緩慢進展腎衰
  3. Ocular non-nephropathic cystinosis：只有畏光（cystine 結晶沉積角膜）
433.1.0.4.3 診斷
  • Slit-lamp 角膜 cystine 結晶
  • WBC cystine content 測量
  • CTNS gene 序列 + deletion analysis
433.1.0.4.4 治療
  • Cysteamine bitartrate (extended release) PO，目標 1.3 g/m²/d bid，監測 WBC cystine 水準
  • Cysteamine eye drops 緩解角膜畏光
  • 腎臟支持：液體 + 鹼 + active vitamin D（佝僂病）
  • 內分泌補充：thyroxine、insulin、testosterone（男）、GH（生長遲緩）
  • 末期腎衰：腎移植（cystinosin defect 是細胞內，移植腎不會再得 Fanconi，但其他器官 cystine 累積繼續，仍需 cysteamine）
  • 預後：早期治療 + 移植後可活到 40-50 歲

433.1.0.5 🩺 4️⃣ Lysinuric Protein Intolerance (LPI)

433.1.0.5.1 病理
  • SLC7A7 突變 → y⁺LAT 基底膜 (basolateral) 運輸蛋白缺陷
  • Dibasic AA（lysine、arginine、ornithine）進入細胞正常，但離開細胞失敗（不像 cystinuria 是 luminal 缺陷）
  • 結果：ornithine / arginine 供應尿素循環不足 → 高血氨
  • 細胞內 arginine 累積 → NO 過度產生 → 免疫功能異常
433.1.0.5.2 流行病學
  • 芬蘭 1/60,000；義大利南部、日本；其他罕見
433.1.0.5.3 臨床
  • 兒童：蛋白質不耐 + 反覆高血氨 + 肝脾腫
  • 成人：嚴重 osteoporosis、pancreatitis、CKD、肺泡蛋白沉積 (PAP)、自體免疫疾病
  • 高蛋白飲食後反覆高血氨腦病
433.1.0.5.4 診斷
  • 血漿 lysine / arginine / ornithine ↓
  • 尿中 lysine / arginine / ornithine / orotic acid ↑
  • 高血氨 panel 多含 SLC7A7
433.1.0.5.5 治療
  • 蛋白質限制飲食（兒童 1.0-1.5 g/kg/d）
  • Citrulline 補充 2-8 g/d（繞過缺陷的 step，citrulline 在細胞內代謝成 arginine + ornithine 餵尿素循環）
  • Nitrogen scavenger (phenylbutyrate, benzoate) 給持續高血氨者
  • 肺病：steroid 或 GM-CSF；嚴重需 lung lavage

433.1.0.6 🩺 5️⃣ Citrullinemia Type 2 (Citrin Deficiency)

433.1.0.6.1 病理
  • SLC25A13 突變 → mitochondrial aspartate-glutamate carrier (citrin) 缺陷
  • 細胞質 aspartate 不能進粒線體 → 與 citrulline 結合形成 argininosuccinate 受阻 → 尿素循環受損
  • malate-aspartate NADH shuttle 失靈 → NADH 在細胞質累積（高糖負荷時更嚴重）
433.1.0.6.2 流行病學
  • 日本、中國、東南亞 ~ 1/20,000；高加索族罕見
433.1.0.6.3 臨床
  • NICCD (Neonatal intrahepatic cholestasis caused by citrin deficiency)：新生兒膽汁滯留、失敗 thrive、dyslipidemia
  • 成人型 (CTLN2)：20-50 歲突發 hyperammonemic encephalopathy
    • 表現像「肝性腦病」：精神狀態改變、易怒、抽搐、昏迷
    • 誘因：acetaminophen、手術、酒精、高糖飲食
    • 病人自發避免碳水化合物（蛋白質、肉、蛋、魚為食偏好）
  • 可能合併：胰臟炎、肝細胞癌、脂肪肝（似 NASH）
433.1.0.6.4 診斷（重點：與其他尿素循環缺陷不同）
  • 急性發作時：Ammonia ↑、citrulline ↑、arginine ↑
  • 但 glutamine 低或正常（其他典型尿素循環缺陷 glutamine 是 ↑！）
  • RBC galactose-1-phosphate ↑（反應 cytosol-to-mitochondria 還原當量轉移缺陷）
  • 確診：SLC25A13 基因
433.1.0.6.5 治療
  • 避免高糖飲食（這是其他尿素循環疾病少見的禁忌）
  • ketogenic diet 高脂低糖 + MCT + arginine + pyruvate 可預防或延緩進展
  • 嚴重者 肝臟移植 可治癒

433.1.0.7 🩺 6️⃣ 內分泌科常碰的「腎管 transport defect」（簡述）

雖然不是本章主軸，但內分泌科門診常與這幾個鑑別：

433.1.0.7.1 Bartter syndrome
  • 上行 thick ascending limb (TAL) NaCl 再吸收缺陷（NKCC2 / ROMK / ClC-Kb / Barttin 等）
  • 表現：低 K + 低 Cl + 代謝性鹼中毒 + 高尿 Ca + 正常或低血壓
  • 像「天然 furosemide 中毒」
433.1.0.7.2 Gitelman syndrome
  • 遠端小管 (DCT) SLC12A3 (NCC) 缺陷（thiazide 的靶點）
  • 表現：低 K + 低 Mg + 低尿 Ca + 代謝性鹼中毒 + 正常血壓
  • 像「天然 thiazide 中毒」
  • 常在成年體檢看到低 K 才被發現
433.1.0.7.3 與內分泌的鑑別
病 血壓 尿 Cl 24h 尿 Ca 24h 尿 Mg
Primary aldosteronism ↑↑ ↑ 正常 正常
Cushing’s ↑ ↑ 多正常 正常
Bartter 正常或 ↓ ↑ ↑ 正常或 ↓
Gitelman 正常 ↑ ↓ ↑
Diuretic abuse (thiazide) 正常 ↑（用藥時）/ ↓（停藥時） ↓ ↑
Diuretic abuse (loop) 正常 ↑（用藥時）/ ↓（停藥時） ↑ 正常
嘔吐 / NG suction 正常 ↓ 正常 正常
433.1.0.7.4 RTA (genetic forms)
  • Type 1 (distal)：H+ 分泌缺陷 → 不能酸化尿（pH > 5.5），低 K，鈣磷代謝紊亂 → 結石、骨病
  • Type 2 (proximal)：HCO₃⁻ 再吸收缺陷 → 多見於 cystinosis 的 Fanconi
  • Type 4：aldosterone 缺乏/抗性 → 高 K
  • 詳見腎臟 chapter

433.1.0.8 🩺 完整 cases

433.1.0.8.1 Case 1：25 歲男反覆右腰絞痛、第三次腎結石
  • 病史：22 歲第一次腎結石、24 歲第二次、現在第三次。家族史：表弟也有早發結石。
  • 影像：右輸尿管 8 mm 結石。
  • 化驗：晨尿 → 六角形結晶；nitroprusside test 紫色陽性；24h urine cystine 4500 μmol/d。
  • 診斷：Cystinuria。
  • 治療：urine 高 hydration（每日 5 L、夜間起來喝）、potassium citrate 達 pH 7.5、tiopronin 800 mg/d 分四次、stone 取出（ureteroscopy）。
  • 教訓：「反覆腎結石 + 家族史 + 年輕男性」就要驗 cystine。
433.1.0.8.2 Case 2：6 歲女 反覆紅斑 + 小腦失調
  • 病史：6 歲女，幾次發燒後出現臉部、頸部、上肢曝光部位紅斑脫屑+ 走路不穩。沒有營養不良。
  • 化驗：尿 AA chromatography → alanine、serine、threonine、leucine、isoleucine、tryptophan、glutamine、histidine 等中性 AA 過量；dibasic AA 正常。
  • 診斷：Hartnup disease（SLC6A19 突變確認）。
  • 治療：Nicotinamide 100 mg/d、避免陽光暴曬、避免磺胺類藥、高蛋白飲食。
  • 三個月後皮膚痊癒、步態改善。
433.1.0.8.3 Case 3：8 歲女 生長遲緩 + 多飲多尿 + 低身高 + 甲狀腺低下
  • 病史：1 歲開始多飲多尿、佝僂病樣症狀；6 歲腎功能漸下降；現在 8 歲身高 < P3、TSH 12、free T4 0.7。
  • 化驗：低 K、低 P、糖尿、AA 尿（多種）、代謝性酸中毒 → renal Fanconi syndrome；slit-lamp 看到角膜 cystine 結晶。
  • 診斷：Classic nephropathic cystinosis。
  • 治療：cysteamine bitartrate ER + cysteamine eye drops + bicarbonate + KCl + phosphate + active Vit D + levothyroxine + 後續監測 DM、性腺。
  • 內分泌科角色：終身追蹤多腺體缺陷。
433.1.0.8.4 Case 4：45 歲男 突發精神混亂 + 高血氨
  • 病史：日本背景；先前無重大疾病；最近吃了大量蛋糕後出現精神混亂、抽搐、家人發現叫不醒。
  • 急診：ammonia 220（正常 < 50）、liver enzymes 微高、glutamine 正常、citrulline ↑、arginine ↑。
  • 平時飲食：很挑食，幾乎不吃飯、麵、糖；偏好肉、魚、蛋。
  • 診斷：Citrullinemia type 2 (citrin deficiency, CTLN2)；SLC25A13 突變確認。
  • 急救：限糖、給 arginine + MCT + nitrogen scavenger；後續轉診評估肝臟移植。

433.1.0.9 ⚠️ 易犯錯誤

  • 看到反覆腎結石就只想到 calcium oxalate、不驗 cystine
  • Hartnup disease 看到 pellagra → 補 niacin 就好，沒驗 urine AA 找根本
  • Cystinosis 兒童轉成人後內分泌缺陷被忽略
  • LPI 急性高血氨給高蛋白食物（會加重）
  • Citrin deficiency 限蛋白（錯！要限糖）
  • Gitelman 病人被誤診為利尿劑濫用、原醛 → 不必要的 adrenal CT、stop 不存在的「diuretic」

433.1.0.10 🔁 速記

  • Cystinuria：cystine + lysine + arginine + ornithine 尿排 → 六角形結晶 + 結石；治療多喝水 + 鹼化 + tiopronin
  • Hartnup：neutral AA 缺陷 → pellagra-like (3D) + ataxia；給 nicotinamide
  • Cystinosis：CTNS → lysosomal cystine 累積 → Fanconi + 多重內分泌缺陷；給 cysteamine
  • LPI：dibasic AA basolateral 缺陷 → 高血氨、osteoporosis、PAP；citrulline 補充
  • Citrin deficiency：粒線體 aspartate-glutamate carrier 缺陷 → 成人突發高血氨 + 偏食肉蛋；限糖、不要限蛋白
  • Gitelman：天然 thiazide 中毒 (低 K + 低 Mg + 低尿 Ca)
  • Bartter：天然 furosemide 中毒 (低 K + 高尿 Ca)

⚠️ AI 草稿。