481.2 📚 國考版（醫師國考 / PGY OSCE）

國考最愛考：何時懷疑遺傳病（早發/罕見/一人多病/缺環境危險因子）、家族先測已發病者、VUS、不具資訊性的陰性、症狀前 vs 易感性檢測、GINA 涵蓋範圍、成人病不測兒童的例外（MEN 2/FAP）。

兩位以上一等親同患常見病（氣喘、CVD、T2DM、乳癌、大腸癌、黑色素瘤）→ 近親相對風險升 2-5 倍。
紅旗：發病年齡很輕（如 30 歲不吸菸女性 MI）、罕見病（男性乳癌、甲狀腺髓質癌）、一人多病（同一女性大腸癌+子宮內膜癌 → Lynch）。
逆向邏輯（常考）：缺乏該病典型非遺傳危險因子 → 提高遺傳病因懷疑（如無誘因 DVT → 想遺傳性血栓傾向）；反之有顯著環境暴露（抽菸/石棉/放療）→ 降低特定遺傳病可能。
理學線索：年輕黃色瘤→ 家族性高膽固醇血症；乳癌+毛根鞘瘤→ PTEN 相關 Cowden 症候群。
族群：德系猶太人約 2.5% 帶 BRCA1/2 創始者變異；Factor V Leiden 白人>非洲/亞洲。

同樣「2 位一等親發病」，小家族（未發病者少）比大家族更可疑遺傳病。
干擾因素：領養、家族結構受限、外顯率不完全、表現多變（BRCA2 在同家族可致乳癌/卵巢/胰臟/攝護腺癌）、擬表型（phenocopy）。
家族史回憶常不準，重要決策前要查證（病歷、病理、死亡證明）。

VUS（意義未明變異）：對蛋白功能影響未知，多為錯義變異；多數最終重分類為良性；重分類前 → 處置依個人史/家族史。
不具資訊性的陰性（uninformative negative）：除非家族有已知致病變異，否則可疑病人的陰性結果不能視為沒事 → 仍依個人/家族史處置（如強烈大腸癌家族史者照樣早期/頻繁大腸鏡）。

類別	發病機率	代表疾病
症狀前 presymptomatic	近 100% 會發病	Huntington 病
易感性 predisposition	<100% 風險	遺傳性大腸癌

成人發病疾病 → 不建議對兒童檢測（無早期介入、心理社會風險、侵犯長大自決權）。
例外（早發且可介入要測）：MEN 2（RET）→ 早年甲狀腺髓質癌 → 預防性甲狀腺切除；FAP（APC）→ 大腸鏡篩檢 10-15 歲起。

「同一女性大腸癌+子宮內膜癌，要想到什麼？」→ Lynch 症候群（MLH1/MSH2/MSH6/PMS2）。
「家族要做基因檢測，先測誰？」→ 先測家族中已發病的成員，找到變異再測高風險親屬。
「panel 測出一個 VUS 怎麼辦？」→ 重分類前依個人史/家族史處置，不依 VUS 改變管理。
「強烈大腸癌家族史但 panel 陰性，還要篩檢嗎？」→ 要，這是不具資訊性的陰性，仍依家族史早篩。
「Huntington 用哪種預測檢測？」→ 症狀前檢測（presymptomatic，近 100% 會發病）。
「GINA 保護什麼、不保護什麼？」→ 保護就業與健保；不含身障、長照、壽險。
「成人病基因檢測能對小孩做嗎？例外？」→ 原則不建議；例外 MEN 2、FAP（早發可介入）。
「BRCA1/2 陽性後可採取哪些介入？」→ 降風險輸卵管卵巢切除、加強乳癌篩檢（含對比劑 MRI）、降風險乳房切除、tamoxifen/raloxifene/exemestane 化學預防。

多基因風險評分（PRS）：多個小效果 SNP（RR 多 <1.5）累加；健康生活型態可減輕高 PRS 疾病（如 CVD）風險；臨床最佳用法仍不確定。
位點異質性：不同基因 → 相似表現型（成骨不全、長 QT、肌失養、遺傳性乳癌/大腸癌）→ 支持 panel 檢測。
Lynch 普篩：NCCN 建議大腸直腸癌與子宮內膜癌用免疫組化看 MMR 蛋白缺失。
檢測前先確定診斷、定義表現型；CLIA 認證實驗室。
族群篩檢：很多帶 BRCA1/2、MLH1、MSH2、TTR、LDLR 變異者不符現行家族史指引 → 漏接；以色列對德系猶太裔給付 BRCA1/2 三創始者變異。
檢測後陰性者（家族已知變異）仍提醒一般人群風險（如 MLH1 陰性男性照樣一般大腸癌篩檢）。
知情同意要提供 DNA banking 選項；生育可考慮 PGT。

來源：Harrison 22e Ch.480。