90.1 🎓 醫學生版

對象：M3-M6 醫學生。腎細胞癌是這幾年治療上變化最劇烈的固態腫瘤之一。讀這章請抓住三條主軸：第一，它是一群異質性腫瘤，組織型不同、基因不同、預後與用藥也不同，其中清細胞型（clear cell）配上 VHL 基因失活是整章的核心生物學；第二，它不太靠典型症狀被抓到——古早教科書背的「血尿＋腰痛＋可觸及腫塊」三徵今天極為罕見，絕大多數是影像偶然發現；第三，轉移性疾病對傳統化療無效，靠的是抗血管新生標靶（VEGF TKI）與免疫檢查點抑制劑，這正是 22E 最大的更新。把握一個心法：組織型與基因 → 臨床表現與分期 → 局部手術 vs 轉移性全身治療。

90.1.0.1 📌 一頁重點

  • 流行病學：腎與腎盂癌在美國每年約 81,000 例新診斷、近 15,000 死亡，是整體第七常見癌症（男性第六、女性第九）；男女比約 2:1，45 歲以下少見，好發 55-75 歲。危險因子：吸菸、肥胖、高血壓，以及多囊腎合併慢性腎衰竭。RCC 佔腎臟惡性腫瘤的 90-95%；另有 5-10% 是源自腎盂內襯的移形上皮癌（urothelial carcinoma，見 Ch 91）。
  • 組織型：清細胞型約 70%（最常見、與 VHL 相關、源自近端腎小管、>80% 的轉移病例屬此型）；乳突型（papillary）10-15%；嫌色細胞型（chromophobe）≤5%；分子定義的 TFE3-rearranged RCC <5%；其餘少見變異。
  • 核心生物學：清細胞型最早的事件是染色體 3p 缺失，導致 VHL、PBRM1、BAP1、SETD2 等 3p 基因功能喪失。VHL 失活 → HIF 堆積 → VEGF 上調 → 促血管新生，這正是抗血管新生治療有效的分子基礎。
  • 臨床表現：多為影像偶然發現的腫瘤；典型三徵（血尿＋腰/腹痛＋可觸及腫塊）今天罕見。副腫瘤症候群：紅血球增多症（EPO，僅約 3% 病人初診時出現）、高鈣血症、非轉移性肝功能異常（Stauffer 症候群）、後天性纖維蛋白原異常；貧血則多代表較晚期。曾被稱為「內科醫師的腫瘤」。
  • 檢查：腹部與骨盆 CT、胸部 X 光、尿液檢查；疑肺轉移加做胸部 CT；MRI 評估下腔靜脈（IVC）瘤栓或腎功能差不能打顯影劑時。實心腎腫塊先當惡性處理。常見遠端轉移：肺、淋巴結、肝、骨、腦。
  • 分期（AJCC）：Stage I ≤7 cm 且局限腎臟、II >7 cm 且局限、III 穿出腎被膜但仍在 Gerota 筋膜內／侵腎靜脈／區域淋巴結（N1）、IV 侵犯鄰近器官或遠端轉移。初診約 65% 為 I/II 期、15-20% 為 III 期、15-20% 為 IV 期；整體 5 年存活率約 77%。轉移性用 IMDC 預後模型（六因子）。
  • 治療：
    • 局部：I/II 期及選擇性 III 期 → 根治性或部分腎切除（partial nephrectomy 為保留腎元首選），可開腹/腹腔鏡/機器人；侵入腎靜脈或 IVC 仍可手術加取栓。
    • 輔助：pembrolizumab 12 個月用於切除後復發風險高者（改善 disease-free survival）；低風險者術後標準是 active surveillance。
    • 轉移性：化療無效。第一線 IO+TKI 或 IO+IO 四組合——ipilimumab+nivolumab、pembrolizumab+axitinib、nivolumab+cabozantinib、pembrolizumab+lenvatinib（客觀反應 40-70%、約 10% 完全消失）。nivolumab 是 TKI 後第二線首選。
    • VHL 相關：belzutifan（HIF-2α 抑制劑）。
  • 遺傳症候群（Table 90-1）：VHL（3p25；清細胞，終生罹清細胞 RCC 風險約 70%）、遺傳性乳突 RCC（MET）、HLRCC（FH）、Birt-Hogg-Dubé（FLCN）、結節硬化症（TSC1/2）、BAP1 腫瘤易感症候群。

90.1.0.2 一、流行病學與危險因子

腎與腎盂癌在美國的發生率曾連續三十年攀升，2012-2018 年間穩定在每年約 64,000 例，之後又上升到目前約 81,000 例，每年造成接近 15,000 人死亡。它是整體第七常見的癌症、男性第六、女性第九，男女比約 2:1。雖然任何年齡都可能診斷，但 45 歲以下相當少見，發生率高峰落在 55 到 75 歲之間。

被研究過的可能成因中，關聯較確立的是吸菸、肥胖與高血壓；此外，多囊腎合併慢性腎衰竭的病人風險也上升。要先建立一個整體觀念：RCC 佔腎臟惡性腫瘤的 90-95%，剩下 5-10% 是源自腎盂內襯的移形上皮癌（urothelial / transitional cell carcinoma），那是另一個疾病、見 Ch 91，不要混為一談。

大多數 RCC 是偶發性（sporadic），但有一群是遺傳性的（家族型），這一群在臨床上特別重要——因為年輕、雙側、多發的腎腫瘤，背後常藏著一個可遺傳的症候群（見下文與 Table 90-1）。

90.1.0.3 二、病理與基因：清細胞型與 VHL 是核心

腎細胞惡性腫瘤是一群異質性的腫瘤，組織病理、基因與臨床行為各不相同（Table 90-2）。最常見的是清細胞型，約佔 70%；其次是乳突型 RCC（papillary，10-15%）、嫌色細胞型（chromophobe，≤5%）、分子定義的 TFE3-rearranged RCC（<5%），以及其他少見變異。乳突型腫瘤可以是雙側、多發；嫌色細胞型的臨床病程通常較惰性（indolent）。TFE3-rearranged RCC 在成人罕見，卻是兒童最主要的組織型。曾被稱為腎髓質癌（renal medullary carcinoma）的 SMARCB1-deficient RCC 罕見、極具侵襲性，並與鐮形細胞特徵（sickle cell trait）相關。

把焦點放在清細胞型——這是國考與臨床的重中之重。清細胞型源自近端腎小管的上皮細胞，是發生轉移的病人中超過 80% 所屬的組織型。它最早、且一致出現的分子事件是第 3 號染色體短臂（3p）的缺失，這導致一連串 3p 基因失去異合性，包括 VHL、PBRM1、BAP1、SETD2，再透過剩餘對偶基因的二次事件被功能性靜默。其中 VHL 編碼一個腫瘤抑制蛋白，它透過泛素化「缺氧誘導因子（HIF）」來調控血管內皮生長因子（VEGF）等下游效應子的轉錄。一旦 VHL 失活，VEGF 訊號被上調，促進腫瘤的血管新生與生長——這正是清細胞 RCC 對抗血管新生治療敏感的根本原因。把這條軸記牢：3p/VHL 缺失 → HIF 堆積 → VEGF 上調 → 血管新生 → 適合 anti-VEGF 標靶與（HIF-2α 抑制劑）belzutifan。

大規模定序也找出與臨床表型對應的基因演化模式，例如早期失去染色體 9p 與早期遠端轉移、較差的癌症專一存活相關。其他變異也各有分子標記：約 15% 的 RCC 屬乳突型，其中某些變異以 MET 致癌基因的活化突變或第 7 號染色體增加（MET 位於 7 號染色體）為特徵，且可用 MET 抑制劑作為標靶。較少見的嫌色細胞型源自遠端腎元，典型特徵是非整倍體，常見整條染色體缺失（第 1、2、6、10、13、17 號）。

90.1.0.4 三、臨床表現：偶然發現為主，典型三徵已罕見

表現的症狀與徵象可能包括血尿、腰或腹部疼痛、可觸及腫塊，其他還有發燒、體重減輕、貧血與精索靜脈曲張（varicocele）。但要建立的關鍵觀念是：RCC 現在最常是在影像上偶然被發現的。橫斷面影像（CT、MRI）廣泛使用，使得在評估其他疾病時順帶抓到腎腫瘤，這類偶然發現的低期別腫瘤越來越多，連帶讓 RCC 的 5 年存活改善、也讓保留腎元的部分腎切除（partial nephrectomy）使用增加。

一系列副腫瘤症候群（paraneoplastic syndromes）與 RCC 相關：紅血球增多症（erythrocytosis）、高鈣血症（hypercalcemia）、非轉移性肝功能異常（Stauffer 症候群），以及後天性纖維蛋白原異常（dysfibrinogenemia）。要記一個數字細節：紅血球增多症在初診時只見於約 3% 的病人；相對地，貧血更常見，且通常是較晚期的徵象。RCC 曾被稱為「內科醫師的腫瘤（internist’s tumor）」，因為它常以副腫瘤症候群作為初始表現被內科醫師發現。這種以經典三徵（血尿、腰痛、可觸及腹部腫塊）現身的情形，在現代影像時代之前較常見，如今已相當罕見——這正是國考喜歡考的反差點。

懷疑腎腫瘤的標準評估包括：腹部與骨盆 CT、胸部 X 光、尿液檢查。若胸部 X 光懷疑轉移，再加做胸部 CT。MRI 用在懷疑下腔靜脈（IVC）被瘤栓侵犯或卡栓，或腎功能受損不能打顯影劑時。臨床原則是：任何實心腎腫塊在證明之前都先當惡性處理，需要明確診斷。若沒有轉移，即使侵犯腎靜脈或 IVC，仍適合手術。對於小腫瘤（尤其清細胞變異），即將轉移的風險較低，手術可延後；此時可做針刺切片（needle biopsy）確認組織型，並影像追蹤到手術為止。腎腫塊的鑑別診斷包括囊腫、良性腫瘤（adenoma、angiomyolipoma、oncocytoma）、發炎病灶（腎盂腎炎、膿瘍），以及腎盂移形上皮癌、肉瘤、淋巴瘤、Wilms 腫瘤或他處轉移——但這些都比 RCC 少見。最常見的遠端轉移部位是肺、淋巴結、肝、骨、腦；病程可能不可預測且拖得很長。

90.1.0.5 四、分期與預後

分期依美國癌症聯合委員會（AJCC）系統（Fig. 90-1）。簡單記：Stage I 腫瘤 ≤7 cm 且局限於腎臟；Stage II >7 cm 且局限於腎臟；Stage III 穿出腎被膜但仍在 Gerota 筋膜內、肉眼侵犯腎靜脈、或侵犯區域淋巴結（N1）；Stage IV 侵犯鄰近器官、或非區域淋巴結、或遠端轉移。

初診時的分期分布要記：約 65% 為 I 或 II 期、15-20% 為 III 期、15-20% 為 IV 期。整體所有 RCC 的 5 年存活率目前約 77%，但隨分期差異極大。

對於轉移性疾病，預後模型有助於諮詢與設計臨床試驗。最常用的是國際轉移性 RCC 資料庫聯盟（IMDC）風險模型，納入六項與較差存活相關的因子：體能狀態差、血紅素低、血鈣高、嗜中性球高、血小板高、從診斷到開始全身治療的間隔 <1 年。在第一線含檢查點抑制劑的組合治療下，零個風險因子者中位存活顯著較長（≥5 年），一到兩個因子者約 4 年，三到六個因子者約 3 年。

90.1.0.6 五、治療（一）：局部腫瘤

Stage I 或 II 腫瘤，以及選擇性的 Stage III，標準處置是根治性或部分腎切除。根治性腎切除（radical nephrectomy）是整塊（en bloc）移除 Gerota 筋膜及其內容物，包含腎臟，常一併切除同側腎上腺與影像或術中顯異常的區域淋巴結；可用開腹、腹腔鏡或機器人術式。對於沒有明顯淋巴結腫大的病人是否做模板式淋巴廓清，仍有爭議。侵入腎靜脈或下腔靜脈（Stage III）並不妨礙切除，只是手術要併做取栓（thrombectomy）。

保留腎元的做法，也就是開腹或腹腔鏡部分腎切除（partial nephrectomy），依腫瘤大小與位置而定，特別適合單腎、雙側腫瘤或慢性腎功能不全的病人，也可選擇性地用來切除腎功能正常者的小腫塊。要記一個臨床權衡：根治性腎切除帶來較高的慢性腎臟病與心血管病風險，這是越來越偏好保留腎元的理由。

輔助性全身治療：細胞激素與標靶藥在隨機試驗中大多是負面結果。檢查點抑制劑 pembrolizumab 已核准用於切除後復發風險增加的病人，給予 12 個月可較安慰劑改善無病存活（disease-free survival）。對於復發風險低者，術後標準仍是主動監測（active surveillance）。

90.1.0.7 六、治療（二）：轉移性疾病

手術在轉移性疾病的角色有限。少數病人在單一部位復發、切除（metastasectomy）後可能長期存活；對於精選的 Stage IV 病人，即使有轉移仍可考慮減積性腎切除（cytoreductive nephrectomy），其中一個適應症是緩解原發腫瘤造成的疼痛或出血。放射治療用於骨或腦轉移的緩和性處置，最常用外照射，包括立體定位放射手術等影像導引放療。

全身治療是轉移性疾病的主力。要先強調兩個觀念：第一，起始治療的時機要審慎——有些病人初診無症狀且行為惰性，最好先記錄到疾病進展再開始；第二，轉移性 RCC 對細胞毒性化療有抗性，靠的是分子標靶藥（含標靶免疫治療，即檢查點抑制劑），且以非治癒意圖持續用藥，直到影像顯示進展或無法耐受。

當對潛在生物學的理解加深，幾種口服的酪胺酸激酶抑制劑（TKI）被開發出來，標靶 VEGF 受體的促血管新生訊號；也有 mTOR 訊號的異位抑制劑。這些藥可以依序、也可以併用（Table 90-3）。

標靶免疫治療是在 VEGF 與 mTOR 藥確立標準之後登場的。nivolumab（抗 PD-1）在 TKI 治療進展後的病人，顯示總存活優於 mTOR 抑制劑 everolimus，因而成為第二線首選。隨後，免疫組合在初治病人也展現療效：四組雙藥組合相較標準 sunitinib 都有存活效益，把未治療轉移性清細胞 RCC 的標準改成兩藥、含免疫治療的組合——

  • nivolumab + ipilimumab（抗 PD-1 + 抗 CTLA-4）
  • axitinib + pembrolizumab（TKI + 抗 PD-1）
  • cabozantinib + nivolumab（TKI + 抗 PD-1）
  • lenvatinib + pembrolizumab（TKI + 抗 PD-1）

這些組合的客觀影像反應率達 40-70%，約 10% 的病人腫瘤在影像上完全消失，且多數抗癌效果持久。

最後一個觀念要記：生物標記（biomarker）的缺口。可用的標靶選項越來越多，臨床急需生物標記來個別化選藥，但儘管已研究眾多候選標記，至今尚無任何一個被驗證可用於臨床。

90.1.0.8 七、遺傳性 RCC 症候群（Table 90-1）

遇到年輕、雙側、多發的腎腫瘤，要主動想到遺傳症候群並安排基因諮詢。最重要的是 von Hippel-Lindau（VHL）症候群：體染色體顯性，VHL 基因位於 3p25。VHL 病人終生罹清細胞 RCC 的風險約 70%，且常多發、雙側；其他相關腫瘤包括視網膜與中樞神經的血管母細胞瘤（hemangioblastoma）、嗜鉻細胞瘤（pheochromocytoma）、胰臟與腎臟囊腫、神經內分泌腫瘤。VHL 相關癌症可用口服的 HIF-2α 抑制劑 belzutifan 治療。

其他症候群一併記（對照 Table 90-1）：

  • 遺傳性乳突 RCC（HRPC）：MET 基因（7p31），乳突型，腫瘤雙側多發。
  • 遺傳性平滑肌瘤合併 RCC（HLRCC）：FH 基因（fumarate hydratase，1q42），FH-deficient / HLRCC 相關 RCC，合併（皮膚與子宮）平滑肌瘤、子宮平滑肌肉瘤。
  • Birt-Hogg-Dubé 症候群：FLCN 基因（folliculin，17p11），體染色體顯性，特徵是顏面纖維濾泡瘤（fibrofolliculoma）、肺囊腫，以及多種組織型的 RCC（最常見嫌色細胞型，約三分之一病人會出現），也可見清細胞與 oncocytoma。
  • 結節硬化症（TSC）：TSC1/TSC2（hamartin/tuberin），腎血管肌肉脂肪瘤（angiomyolipoma）、淋巴管平滑肌增生症，少見的 RCC 含 ESC RCC 等變異。
  • BAP1 腫瘤易感症候群：BAP1 基因（3p21），多為清細胞（也有嫌色與乳突），合併葡萄膜與皮膚黑色素瘤、惡性間皮瘤等。

90.1.0.9 🎯 醫學生最該記住的 8 件事

  1. RCC 佔腎臟惡性腫瘤 90-95%，男女比 2:1，好發 55-75 歲；危險因子是吸菸、肥胖、高血壓、多囊腎合併腎衰竭。
  2. 清細胞型約 70%、最常見、>80% 轉移病例屬此型；核心生物學是 3p/VHL 缺失 → HIF 堆積 → VEGF 上調 → 血管新生，這就是抗血管新生治療有效的原因。
  3. 典型三徵（血尿＋腰痛＋可觸及腫塊）今天罕見，絕大多數是影像偶然發現；副腫瘤症候群記紅血球增多（EPO，僅約 3%）、高鈣、Stauffer 症候群。
  4. MRI 用來評估下腔靜脈瘤栓；侵入腎靜脈/IVC 不妨礙手術，併做取栓即可。
  5. 分期：I ≤7 cm 局限、II >7 cm 局限、III 出被膜但在 Gerota 內/侵腎靜脈/N1、IV 遠端轉移；初診約 65% I/II 期，整體 5 年存活約 77%。
  6. 局部首選手術，T1 偏好部分腎切除保留腎元（根治性腎切除有較高 CKD 與心血管風險）；高復發風險者輔助 pembrolizumab 12 個月。
  7. 轉移性對化療無效，第一線是 IO+TKI 或 IO+IO 四組合（ipi+nivo、pembro+axi、nivo+cabo、pembro+len，反應率 40-70%）；nivolumab 是 TKI 後第二線首選。
  8. 遺傳症候群以 VHL 為核心（清細胞、終生風險約 70%、多發雙側、合併血管母細胞瘤/嗜鉻細胞瘤/胰臟 NET），VHL 相關癌症可用 belzutifan（HIF-2α 抑制劑）。

來源：Harrison 22e Ch.090。