398.1 🎓 醫學生版
對象：M3-M6 醫學生。甲狀腺結節（thyroid nodule）是門診裡最常見的「偶然發現」之一，但絕大多數是良性的。本章的學習主軸只有兩條：第一，面對一個結節，要用一套有成本效益的流程，把少數真正具臨床意義的惡性病灶篩出來，而不是把每個結節都拿去切片或開刀——流程是 TSH 先行、超音波分級（TI-RADS）、再決定要不要做細針抽吸（FNA）、最後用 Bethesda 系統判讀細胞學。第二，甲狀腺癌雖然是內分泌系統最常見的癌症，但分化型（PTC、FTC）多半預後極佳，治療正在朝「降階」走——較小的低風險腫瘤傾向少開刀、少放射碘、少追蹤，把資源留給真正高復發風險的病人；只有未分化癌（anaplastic）是凶險的例外。讀的時候抓住一個心法：結節評估走「TSH → 超音波 → FNA/Bethesda」，癌症處理走「手術 → 放射碘 → TSH 抑制 → thyroglobulin 追蹤」。
398.1.0.1 📌 一頁重點
- 流行病學：觸診可摸到結節約佔成人 3–7%；用超音波則高達 50% 的成人有結節，多數 <1 cm。屍檢中微小 PTC 的盛行率約 25%——這是「過度診斷（overdiagnosis）」概念的基礎。
- 評估流程：先驗 TSH。若 TSH 被壓低 → 做核醫掃描，「熱結節（hot nodule）」幾乎不會是惡性，不需 FNA；TSH 正常或上升 → 做頸部超音波，依 TI-RADS 影像型態＋大小決定是否 FNA。
- TI-RADS（ACR 五級）：影像愈可疑、FNA 的大小門檻愈低；最高度懷疑的 TR5 在 1 cm 即建議 FNA；海綿狀（spongiform，TR1）癌變 <3%，觀察即可。
- Bethesda 六級（含 NIFTP 的惡性率）：良性 4%、AUS 22%、濾泡型腫瘤 FN 30%、可疑惡性 SFM 74%、惡性 97%。判讀不定者（AUS/FN）可用分子檢測協助。
- 癌症分型：PTC 佔分化型 80–85%，預後最佳、走淋巴轉移；FTC 約 5%，靠組織學（莢膜/血管侵犯）診斷、走血行轉移；MTC 約 5%，源自 C 細胞、calcitonin 為標記、與 MEN 2（RET）相關；ATC 凶險，多數半年內死亡。
- 治療：分化型癌靠手術（lobectomy 或 near-total thyroidectomy）→ 高風險者加放射碘（¹³¹I）→ LT4 做 TSH 抑制；之後靠 thyroglobulin（Tg）＋ 頸部超音波追蹤。MTC 純靠手術、術前須先排除嗜鉻細胞瘤。
398.1.0.2 一、甲狀腺腫大與結節的本質：為什麼會腫、為什麼長結節
甲狀腺腫（goiter）只是「甲狀腺變大」這個現象的統稱，背後機轉各異。合成缺陷（biosynthetic defect）與碘缺乏（iodine deficiency）會降低甲狀腺素合成的效率，使 TSH 上升，而 TSH 又刺激腺體代償性增生，這是最典型的「合成受阻 → TSH 升 → 腺體長大」迴路。葛瑞夫茲病（Graves’ disease）的甲狀腺腫主要來自甲狀腺刺激性免疫球蛋白透過 TSH 受體（TSH-R）的作用；橋本氏甲狀腺炎（Hashimoto’s thyroiditis）的腫大形式則來自後天的合成缺陷導致 TSH 升高，再加上淋巴球浸潤與免疫系統誘發的生長因子共同造成腺體擴大。
結節性疾病（nodular disease）的核心是「甲狀腺細胞失序生長」，可以是增生性（hyperplastic）或腫瘤性（neoplastic）。病人可能是多結節甲狀腺腫（multinodular goiter, MNG），結節（多為增生性）取代了大部分正常實質，這在碘攝取邊緣不足的地區較常見；也可能是大小正常的腺體上長出幾顆界線分明的結節。重點是：體檢摸到甲狀腺變大就該進一步找原因，因為處置取決於病因。從流行病學看，觸診偵測時結節約佔成人 3–7%，但用超音波則高達 50%，且多數 <1 cm；結節可單發或多發、可有功能或無功能。
對醫學生最實用的延伸是「單純瀰漫性甲狀腺腫」與 MNG 的良性處置原則：瀰漫性甲狀腺腫若無壓迫症狀，很少需要手術，碘缺乏者補碘可使腺體不等程度縮小；MNG 多數可保守追蹤，用 LT4 做 TSH 抑制來縮小腺體幾乎無效，反而有引發亞臨床或顯性甲狀腺毒症的風險，且含碘對比劑會誘發 Jod-Basedow 效應（自主結節大量產生甲狀腺素），應盡量避免。值得記的一個臨床徵象是 Pemberton 徵象：雙臂高舉過頭時甲狀腺被拉入胸廓入口，造成顏面與頸部充血，提示胸骨後甲狀腺腫造成的壓迫。
398.1.0.3 二、結節評估的第一步：TSH 先行，決定走核醫掃描還是超音波
面對一個結節（不論是摸到的還是影像偶然發現的），第一個檢驗永遠是 TSH。多數結節病人甲狀腺功能正常，但 TSH 可能被一顆或多顆自主功能結節壓低，這個分岔點決定了下一步往哪走。
如果 TSH 被壓低，代表可能有自主功能結節，此時該做的是核醫掃描（radionuclide scan），而不是急著切片。掃描若顯示該結節為「熱結節（hot nodule）」——也就是攝取增加、其餘腺體被抑制——這類病灶幾乎從不是惡性，FNA 沒有必要，照「毒性腺瘤（toxic adenoma）」處理即可。
如果 TSH 正常或上升，下一步是頸部超音波，理由有三個，這三點很值得背：第一，確認摸到的真的是結節——約 15% 的「可觸及結節」在影像上根本不存在，這些就不必再評估了；第二，找出觸診摸不到、但影像上需要 FNA 的其他結節；第三，描述結節的影像型態，結合大小，來決定要不要 FNA。換句話說，超音波是整個流程的樞紐，它把「要不要扎針」這個決定變得有依據。
這裡有一個觀念要建立：甲狀腺癌之所以正被認為「過度診斷」，是因為三個條件同時成立——存在龐大的疾病儲池（屍檢 PTC 盛行率約 25%）、影像檢查增加導致偶然偵測變多、以及診斷率上升但疾病特異性死亡率四十年來幾乎不變。美國的甲狀腺癌發生率在過去三十年從每十萬人約 4.9 例升到 15 例以上，但死亡率只有極小幅上升；20 年的低風險甲狀腺癌疾病特異性死亡率僅 1%。正因如此，當代指引刻意提高了 FNA 的大小門檻，新診斷數也因此回落（從 2015 年 62,450 例降到 2023 年 43,720 例）。理解這個背景，才會明白為什麼「不是每顆結節都要扎」。
398.1.0.4 三、超音波分級（TI-RADS）：影像愈可疑，FNA 門檻愈低
決定 FNA 與否，靠的是經過驗證的影像風險分層系統（risk stratification systems, RSS），美國最廣泛使用的是美國放射學會的 ACR TI-RADS（Thyroid Imaging Reporting and Data System），它把結節依超音波外觀分為五級（TR1–TR5），風險逐級上升，並為每一級提供 FNA 的最小大小門檻與追蹤建議。
要掌握的核心原則只有一句：影像型態愈可疑，建議 FNA 的大小門檻就愈低。原文給的具體錨點很值得記住：海綿狀結節（spongiform，屬 TR1，定義是微囊區佔結節體積 >50%，反映含膠質巨濾泡的組織學）癌變機率 <3%，所有 RSS 都建議觀察而非 FNA；邊緣平滑的實心低回音結節（TR4）約 10–20% 為惡性，FNA 門檻落在 1–1.5 cm；最高度懷疑的型態 TR5（例如低回音實心、邊緣不規則、有點狀強回音灶）所有系統都建議在 1 cm 即 FNA。一個重要的安全閥：除非合併頸部淋巴結轉移，否則任何 <1 cm 的結節都不常規建議 FNA——因為小於 1 cm 的甲狀腺癌通常行為惰性。
順帶一提，這些 RSS 不只是分級遊戲，它們至少能減少 45% 不必要的 FNA，很大一部分功勞來自「海綿狀結節不扎針」這個建議。各系統門檻略有差異：門檻訂得愈低，敏感度愈高、特異度愈低，反之亦然——這是診斷取捨的經典範例。
398.1.0.5 四、細胞學判讀：Bethesda 六級系統與其惡性率
當超音波決定要扎針，FNA（最好在超音波導引下、由熟練醫師執行、經驗豐富的細胞病理醫師判讀）就是評估結節最好的診斷工具，對偵測 PTC 尤其有用。但要記住一個本質限制：FNA 無法區分良性與惡性的濾泡型病灶，因為濾泡癌（FTC）缺乏特徵性的細胞核變化，良惡性的差別在於有無莢膜或血管侵犯——而這只能靠組織學，光看細胞學辦不到。
用目前的影像 RSS 做 FNA 決策後，細胞學結果大致分布為：良性 50–60%、惡性或可疑惡性 5%、無法診斷或檢體不足 5–7%、判讀不定（indeterminate）25–40%。為了統一報告用語，現在廣泛使用 Bethesda 系統（最新為第三版），這是六級分類，各級的估計惡性率（已納入 NIFTP，因為 NIFTP 只能靠手術病理診斷）如下表。其中 Bethesda 把過去籠統的「判讀不定」再細分為三類：未定意義非典型（AUS）、濾泡型腫瘤（FN）、可疑惡性（SFM）。
| Bethesda 類別 | 名稱 | 惡性率（含 NIFTP）平均 %（範圍） | 處置方向 |
|---|---|---|---|
| I | 無法診斷／不滿意 Nondiagnostic | 13（5–20） | 超音波導引下重做 FNA |
| II | 良性 Benign | 4（2–7） | 依超音波追蹤 |
| III | 未定意義非典型 AUS | 22（13–30） | 重做 FNA／分子檢測／診斷性 lobectomy |
| IV | 濾泡型腫瘤 FN | 30（23–34） | 診斷性 lobectomy ± 分子檢測 |
| V | 可疑惡性 SFM | 74（67–83） | 評估頸部淋巴結後手術 |
| VI | 惡性 Malignant | 97（97–100） | 手術 |
判讀為惡性的細胞學一般就直接手術（術前先做頸部淋巴結超音波評估）。無法診斷的檢體多來自囊性病灶，重做 FNA 約半數可得到可判讀結果。良性細胞學的偽陰性率 <3%，因此較不可疑型態（TR2、TR3、TR4）的良性結節可追蹤；但 TR5 這類可疑型態即使細胞學良性，仍建議重做 FNA，以免漏掉惡性。
值得單獨記住的是 AUS 與 FN 的困境：這兩類惡性率僅 13–34%，亦即多數其實是良性，但傳統做法是切除做診斷性 lobectomy，於是不少病人為了良性結節而開刀。這正是分子檢測（molecular testing）興起的原因——以次世代定序（含點突變、小型插入/缺失、基因融合）加上 microRNA 與基因表現分析，達成兩個目標：陽性結果做風險分層、陰性結果把癌症風險降到可接受而免於手術。在惡性率約 25–30% 的判讀不定結節上，目前已驗證的分子檢測陰性預測值 >95%，可避免相當多的診斷性手術。
398.1.0.6 五、甲狀腺癌的分型與分子基礎
甲狀腺癌是內分泌系統最常見的惡性腫瘤。源自濾泡上皮的腫瘤依組織學分類：分化型（differentiated）如乳突癌（PTC）與濾泡癌（FTC）多半可治癒、早期預後佳；相對地，未分化癌（anaplastic, ATC）侵襲性強、對治療反應差、預後黯淡。
分子層面上有幾條主線值得醫學生掌握。許多分化型癌仍表現 TSH 受體、對 TSH 有反應，這正是「用 LT4 抑制 TSH」以及「TSH 刺激後做放射碘攝取」的理論基礎。致癌路徑方面，RET-RAS-BRAF（MAPK）訊號活化見於高達 70% 的 PTC：RET 基因重排（在車諾比輻射後的腫瘤中頻率增加）、BRAF V600E 突變（高達 60% 的 PTC）、以及 RAS 突變（約 15% 的甲狀腺腫瘤）都會驅動 MAPK 級聯，而 RET、BRAF、RAS 三者很少同時出現在同一顆腫瘤裡，暗示「活化 MAPK」這件事本身才是關鍵。FTC 除了 BRAF/RAS，還有特徵性的 PAX8-PPARγ 重排。ATC 則常見 TERT 啟動子突變、BRAF（高達 50%）、CTNNB1（β-catenin，約三分之二，且不見於 PTC/FTC）與 P53 突變——P53 喪失使基因不穩定快速累積，也解釋了它對治療反應差。MTC 在合併 MEN 2 時帶有 RET 基因的遺傳性點突變（與 PTC 的 RET 重排不同），約 40% 的散發性 MTC 也帶有活化 RET 的體細胞突變。
398.1.0.6.1 乳突癌（Papillary, PTC）
PTC 是最常見的甲狀腺癌，佔分化型惡性腫瘤的 80–85%。其細胞學特徵很經典：大而透明、染色質淡如粉末的細胞核（「孤兒安妮眼 Orphan Annie eye」外觀）、核溝與明顯核仁，這些讓 FNA 容易做出診斷。PTC 傾向經淋巴系統擴散到頸部淋巴結，但也可血行轉移到骨與肺；因為生長緩慢，肺轉移有時累積到相當程度仍症狀稀少。淋巴結轉移的預後意義取決於轉移量：微轉移（<2 mm）不影響預後，但多顆 2–3 cm 淋巴結的大量轉移代表 25–30% 的復發機會，在年長病人可能增加死亡率。整體而言超過 95% 的 PTC 診斷於第一、二期，預後極佳，存活曲線接近一般人口；只有約 1% 的病人屬於有遠端轉移的 stage IVB，死亡率才明顯上升。要注意較具侵襲性的變異型（高細胞 tall cell、柱狀細胞 columnar、hobnail、分化不良）需要更積極治療與密切追蹤；而過去稱為「包膜型濾泡變異 PTC」、無莢膜或血管侵犯者，現已不再視為惡性，改名為 NIFTP。
398.1.0.6.2 濾泡癌（Follicular, FTC）
FTC 在不同地區發生率差異大，碘缺乏地區較常見，目前在美國僅佔所有甲狀腺癌約 5%。它的診斷困境前面已提過：FNA 無法診斷 FTC，因為濾泡腺瘤與濾泡癌的細胞核特徵不分軒輊，診斷靠組織學上的莢膜和（或）血管侵犯。只有莢膜侵犯的 FTC 轉移風險很低，單做 lobectomy 即足夠；血管侵犯型（angioinvasive）較具侵襲性，可轉移到骨、肺與中樞神經系統，死亡率不如 PTC 樂觀（部分因為較多病人診斷時已是第四期）。預後較差的因子包括：遠端轉移、年齡 >55 歲、原發腫瘤 >4 cm、以及明顯血管侵犯。
398.1.0.6.3 髓質癌（Medullary, MTC）
MTC 源自分泌 calcitonin 的 C 細胞（parafollicular cell），約佔甲狀腺癌 5%，可散發或家族性。家族性有三型：MEN 2A、MEN 2B、以及不伴 MEN 其他特徵的家族性 MTC。一般而言 MEN 2B 比 MEN 2A 更具侵襲性，家族性又比散發性更具侵襲性。血清 calcitonin 是殘留或復發疾病的標記。臨床上有兩個鐵則：所有 MTC 病人都應做 RET 突變檢測（陽性者可對家屬提供遺傳諮詢與檢測）；以及手術前必須在所有帶 RET 突變的病人排除嗜鉻細胞瘤（pheochromocytoma）。MTC 處置以手術為主，這類腫瘤不攝取放射碘（C 細胞缺乏 NIS），晚期可用外放射與標靶激酶抑制劑緩解。
398.1.0.7 六、分化型甲狀腺癌的治療：手術、放射碘、TSH 抑制
398.1.0.7.1 手術
所有 >1–1.5 cm（T1b 以上）的分化型癌都應手術切除。對於 ≤1.5 cm、侷限於甲狀腺內、無頸部淋巴結轉移、無甲狀腺外侵犯、且不位於甲狀腺後包膜附近（接近喉返神經）的微小乳突癌，主動監測（active surveillance）是一個選項。手術除了切除原發病灶，也提供準確的組織診斷與分期。由於沒有強力證據顯示雙側手術能改善存活，對 >1 cm 且 <4 cm（T1b、T2）、無轉移的甲狀腺內癌，初始手術可選單側 lobectomy 或雙側 near-total thyroidectomy。但若是高復發風險者，雙側手術才能後續給放射碘做殘餘消融、治療碘親和性轉移、並監測血清 Tg；因此有轉移、臨床甲狀腺外侵犯、或多數 >4 cm 的腫瘤，應做 near-total thyroidectomy。若 lobectomy 後病理顯示高風險特徵（如血管侵犯或較不分化的亞型），應做補全手術（completion surgery）以利有效放射碘給藥。所有病人術前都應做超音波評估中央與側頸淋巴結，可疑者先 FNA、並於手術一併移除。
398.1.0.7.2 TSH 抑制治療
因為多數腫瘤仍對 TSH 有反應，用 LT4 抑制 TSH 一直是甲狀腺癌治療的主軸。抑制程度應依復發風險個別化，並隨追蹤結果動態調整。原文給的目標值要記清楚：
- 低復發風險：TSH 維持在正常值偏低端（0.5–2.0 mIU/L）。
- 中復發風險：TSH 0.1–0.5 mIU/L。
- 高復發風險：TSH <0.1 mIU/L（若無強烈禁忌輕度甲狀腺毒症）。
- 已知轉移性疾病：TSH <0.1 mIU/L。
398.1.0.7.3 放射碘（¹³¹I）治療
Near-total thyroidectomy 後甲狀腺床仍殘留 <1 g 組織。術後放射消融可清除殘餘正常甲狀腺，讓 Tg 測定變得有意義；此外分化型癌常能攝取放射碘（雖然效率低於正常濾泡細胞），攝取取決於 NIS 表現、需 TSH 刺激。要記住放射碘並非人人受益：第一期 T1（≤2 cm）侷限甲狀腺內者，復發與存活都不改善；>2 cm 但 <4 cm 的低風險腫瘤也未顯示效益；只有高風險病人（較大腫瘤、侵襲性乳突變異、血管侵犯、甲狀腺外侵犯、大量淋巴結轉移）放射碘才可能降低復發、並在年長者提升存活。
給藥前須碘耗竭（低碘飲食 1–2 週）並使血清 TSH 升高以刺激攝取。拉高 TSH 有兩種方法：停甲狀腺素讓內源性 TSH 上升（理想上治療時 TSH >25 mIU/L），或施打重組人類 TSH（rhTSH）（連兩天 0.9 mg，第二劑後 24 小時給 ¹³¹I），後者病人可持續服 LT4、維持甲狀腺功能正常——兩法消融成功率相當。劑量視適應症而定：殘餘消融用較低劑量（約 1100 MBq / 30 mCi），疑有或確有殘餘病灶的輔助治療用較高劑量（最高約 5500 MBq / 150 mCi）。治療後做全身掃描（whole-body scan, WBS）以確認殘餘攝取並找轉移。
398.1.0.7.4 追蹤：thyroglobulin 與頸部超音波
血清 thyroglobulin（Tg）是消融後偵測殘留/復發的敏感標記，目前的檢測功能敏感度可低至 0.1 ng/mL。由於 PTC 復發絕大多數在頸部淋巴結，消融後約 6 個月應做頸部超音波，在此情境下超音波比 WBS 更敏感。對於消融後無臨床殘留證據、頸部超音波陰性、且服 LT4 下基礎 Tg <0.2 ng/mL 的低風險病人，5 年結構性復發風險 <3%，可降低追蹤頻率為每年驗 TSH 與 Tg、僅定期超音波，並把 TSH 維持在正常值下半段。WBS 在追蹤上保留給已知碘親和性轉移、或 Tg 升高但超音波/胸部 CT/頸部斷層/PET-CT 都陰性而可能需再次 ¹³¹I 治療者。外放射則用於肉眼可見的頸部殘餘病灶或特定轉移（如造成骨痛或威脅神經的脊椎轉移）。
398.1.0.8 七、髓質癌與未分化癌的處置要點
MTC 的處置以手術為主。術前要做兩件事：在所有帶 RET 突變者排除嗜鉻細胞瘤（否則術中可能高血壓危象），以及對所有 MTC 病人做 RET 突變檢測並安排家屬篩檢。因 C 細胞不攝取碘，MTC 不用放射碘；外放射與標靶激酶抑制劑可在晚期提供緩解。追蹤靠 calcitonin 趨勢。
ATC 沒有好的治療，多採多模式（可切除時手術、外放射、化療多半無效）；放射碘攝取通常可忽略；BRAF V600E 與其他突變檢測對選擇標靶治療有意義；氣道受阻時可能需氣切，整體仍多在半年內死亡。
398.1.0.9 🎯 醫學生最該記住的 8 件事
- 結節評估第一步永遠是 TSH：TSH 壓低 → 做核醫掃描，熱結節幾乎不惡性、不必 FNA；TSH 正常或升 → 做頸部超音波。
- 超音波是樞紐：確認結節是否存在（約 15% 摸到的不是結節）、找出其他需 FNA 的結節、並依 TI-RADS 型態＋大小決定扎針——影像愈可疑、門檻愈低，TR5 在 1 cm 即 FNA，<1 cm 一般不扎（除非有頸部淋巴結轉移）。
- Bethesda 六級記惡性率：良性 4%、AUS 22%、FN 30%、SFM 74%、惡性 97%；惡性/可疑惡性直接手術，良性追蹤。
- AUS 與 FN 多為良性，傳統靠診斷性 lobectomy，現可用分子檢測（陰性預測值 >95%）避免不必要手術。
- PTC（80–85%）走淋巴、預後最佳（>95% 早期）；FTC（約 5%）靠組織學的莢膜/血管侵犯診斷、走血行轉移，FNA 無法區分良惡性濾泡病灶。
- MTC（約 5%）源自 C 細胞、calcitonin 為標記、與 MEN 2（RET）相關；所有病人做 RET 檢測、術前先排除嗜鉻細胞瘤、且不攝取放射碘。
- 分化型癌治療四部曲：手術（lobectomy 或 near-total thyroidectomy）→ 高風險者加放射碘 → LT4 做 TSH 抑制（低風險 0.5–2.0、中 0.1–0.5、高與轉移 <0.1 mIU/L） → 追蹤。
- 追蹤靠 Tg ＋ 頸部超音波：消融讓 Tg 變得有意義，PTC 復發多在頸部淋巴結，超音波比 WBS 敏感；ATC 凶險，多數半年內死亡。
來源：Harrison 22e Ch.397。TI-RADS（Fig. 397-1）、Bethesda 第三版惡性率（Table 397-3）、TSH 抑制目標與放射碘劑量、PTC/FTC/MTC 比例與分子標記均對照原文。（台灣臨床：FTC 在碘攝取邊緣不足的地區相對多見，超音波導引 FNA 與 TI-RADS 分級已是頭頸/內分泌門診常規。）